开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
文献综述
随着我国经济的高速增长和人民生活水平的提高，糖尿病的发病率也与日俱增。根据世界卫生组织非传染性疾病全球状况报告, 2型糖尿病现成为继心血管疾病和肿瘤之后第3位威胁人类健康和生命的非传染性疾病。糖尿病作为独立危险因素大幅度增加心血管疾病的发病率和死亡率。糖尿病血管病变是糖尿病患者常见的并发症之一，常表现为不同程度的血管狭窄甚至闭塞。目前治疗该并发症较为有效的方法是球囊扩张术 (percutaneous transluminal angioplasty, PTA)或经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）。然而, 据统计, 在PTA或PCI后1年的再狭窄 (restenosis, RS) 发生率较高，严重影响了预后，因此对于术后血管再狭窄问题的防治极为重要。已有研究证明，NLRP3炎性小体在糖尿病病理条件下高血糖诱导VSMC增殖、迁移等病理过程中具有一定的抑制作用。此外一些FGF21人工分子改良的相关药物制剂正在研发过程中。临床试验研究表明，该类药物具有调节T2DM患者糖脂代谢紊乱，降低血清胰岛素含量，降低病人体重等良好的药效，而且其安全性，耐受性以及药代动力学特征也具有较为突出的优势。
- 糖尿病条件下血管再狭窄形成机制
糖尿病是一类以血糖升高为特征的代谢性疾病，血糖和血脂代谢的紊乱会引起一系列细胞损伤因子，如糖基化终产物、氧化低密度脂蛋白、氧化应激，炎症反应等对血管壁造成不良影响，损害血管内皮完整性与细胞功能，引起血管平滑肌细胞表型转化以及增殖、迁移，导致动脉粥样硬化斑块形成。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）是治疗由冠心病引起的血管狭窄，恢复心肌灌血的一种有效治疗手段。但PCI术后会引起血管再狭窄等问题影响其治疗效果，最终导致血栓和心肌梗死的发生率升高。再狭窄是指在手术后动脉管腔狭窄程度超过原直径的50%，其形成发展主要与血管平滑肌细胞（VSMC）的迁移、增殖有关。
动脉血管壁结构上可以分为内、中、外三层，内层由单层血管内皮细胞（VECs）构成，其生理功能复杂多样，具有屏障、分泌等功能，可维持血管内环境的动态平衡，分泌血管收缩、舒张因子和其他血管活性因子以维持正常血压和调节血管张力[1]。中层由弹性纤维、胶原纤维和血管平滑肌细胞构成，其中VSMCs是调控血管血压的重要细胞。外层由松弛的结缔组织构成。手术过程中支架植入或球囊膨胀都会不可避免的造成血管内壁损伤，血小板会在损伤处聚集和激活，经历一系列变化产生凝血酶，使周围血浆中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，最终形成血栓。在随后的数周至数月的时间内，白细胞聚集分泌各种细胞因子导致慢性炎症反应的发生，其表现为血管平滑肌细胞从中膜移行至血管内膜发生表型转化与异常增殖，形成新生内膜，血管壁重构，导致血管再狭窄[2]。研究显示，在糖尿病病理条件下高血糖导致VSMC表型转化、增殖、迁移、钙化以及凋亡。因此，VSMC在糖尿病血管病变过程中起着非常重要的作用，其内在机制值得深入研究。
- NLRP3炎性小体
哺乳动物具有先天性免疫和适应性免疫系统。先天免疫的激活可以通过抗原呈递过程诱导机体产生适应性免疫。经病原体或其他危险分子攻击后，先天免疫系统通过免疫细胞的模式识别受体（pattern recognition receptors， PRRs）感知病原相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）或损伤相关分子模式（danger associated molecular patterns，DAMPs）识别警告信号[3]。PRRs主要有以下几类：核苷酸寡聚化结构域受体（nod-like roll receptors，NLRs），TOLL样受体（Toll like receptors，TLRs）和C型凝集素受体（C-type lectin receptors，CLRs）等。其中NLRs是一类胞内PRRs，能够识别胞内的PAMPs或DAMPs，进而通过引起炎性反应以抵抗病原体的入侵[4]。核苷酸结合寡聚化结构域受体3（NLRP3）是NLR家族中目前研究最多的成员之一，表达于某些固有免疫细胞如巨噬细胞、单核细胞和适应性免疫细胞中如T细胞等细胞的胞浆内[5]。
NLRP3通过识别PAMPs或DAMPs监控细胞内外诸如感染、损伤或其他应激因素并通过与凋亡相关斑点样蛋白（ASC）组装，招募并激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase-1），形成一组多蛋白复合体即NLRP3炎性小体，促使白细胞介素1beta;和18前体的剪切与成熟，成熟的炎性因子分泌引发炎性反应[6]。
2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM），动脉粥样硬化病理过程被认为均与炎症反应有关。目前一些研究显示NLRP3炎性小体在VSMC的表型转化，增殖、迁移，钙化等细胞损伤中起重要作用。同时，活化的NLRP3炎性小体通过促进IL-1beta;的成熟与释放参与糖尿病的发病的过程。因此，NLRP3炎性小体的活化可能通过引起VSMC损伤在糖尿病血管病变中发挥着重要的作用。减弱或抑制这一病理过程，可能为延缓发生或治疗糖尿病血管病变提供新的靶点和策略。
3.成纤维细胞生长因子21（Fibroblast Growth Factor-21, FGF21）
FGF家族是一类具有不同功能的多肽生长因子，由于其对成纤维细胞有显著的促分裂作用故称其为成纤维细胞生长因子。除此之外，FGF对肝素也具有高度亲和性，同时也是最活跃的促血管生长因子,对细胞分化、增殖和代谢等生理活动均有调节作用[7·9]。FGF21作为成纤维细胞生长因子家族中以内分泌方式发挥作用的成员之一，主要在肝脏中表达，在胸腺、脂肪组织和胰腺的胰岛beta;细胞中也可表达。FGF21与其他成员相比同源性较低，属于FGF15/19亚家族，由于缺乏典型的肝素结合结构域故与肝素的结合能力较低。研究表明，FGF21具有维持糖脂代谢，全身能量平衡的功能，在肥胖和糖尿病等代谢失调相关疾病中FGF21能促进葡糖糖的摄取利用，有效降低胰岛素的水平，逆转胰岛素抵抗；FGF21还可促进脂联素分泌，增加胰岛素敏感性以达到治疗T2DM的目的。
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