一、选题背景和意义
癌症是由人体细胞受到环境或生活习惯等影响发生基因突变，出现增殖异常、生长失去控制从而影响到机体正常运转，甚至导致机体死亡的一类疾病。近年来中国癌症的发生率和死亡率仍在持续增加，癌症仍然是国内引起人们死亡的主要原因。并且随着中国人口的增长以及人口老龄化，癌症患病人数增长的压力持续增加。陈万青等人对2015年中国癌症进行了统计，数据表明2015年中国新增4,292,000癌症病例，这意味着几乎每天都有12,000名患者被确诊为癌症病人[1]。 虽然临床上有多种药物可供肿瘤治疗使用，但是由于肿瘤病因的复杂性、抗肿瘤药物的毒副作用及肿瘤的耐药性等因素，使得现有药物仍然不能满足肿瘤治疗的需求。
微管是抗肿瘤药物开发中一个十分重要的靶点，真核细胞中都含有微管，它是极化了的细胞骨架细丝，具有两个结构功能都不同的正端和负端[2,3]。微管是一个直径大约为 24 至 26 纳米的中空圆柱状体，外圈的直径平均为 24 纳米，内圈的直径为 15 纳米。以网状和束状的结构分散在细胞内，可和细胞内其他的蛋白结合组装，形成单管、二联管、三联管等结构，最终参与形成细胞的纤毛、鞭毛及纺锤体、基粒、轴突等重要的细胞结构[4,5]。微管是以动态的形态在细胞内活动的，它的聚合和解聚的动力学特性在维系细胞形态[6]，保证细胞正常的分裂增殖活动，细胞内各种物质传输及信号因子等的传递等方面扮演着重要角色，尤其在细胞的有丝分裂过程中格外关键[7]。
微管靶向药物主要是通过破坏微管的结构和功能从而发挥其对细胞增殖的抑制作用。首先影响微管功能，使细胞发生有丝分裂的前提条件，即纺锤体的形成被抑制，从而细胞发生周期阻滞行为，致使分裂活动不能发生，生长增殖活动被抑制。
分子靶向治疗是针对肿瘤发生及发展过程中的关键基因、细胞因子及受体、信号调控分子等发挥抗肿瘤活性，因其特异性高且毒副作用小而备受研究者的关注，为抗肿瘤治疗理念的变革开启了新的篇章。作用于微管蛋白的抗肿瘤药物通过与微管上特定的结合位点结合，产生不正常的有丝分裂纺锤体干扰细胞分裂生长，具体有两种机制[8]：（1）抑制微管聚合（微管蛋白聚合抑制剂）；（2）抑制微管解聚（微管蛋白稳定剂）。根据结合位点的不同，又可将微管蛋白聚合抑制剂分为：结合于长春碱结合位点和结合于秋水仙碱结合位点的抑制剂；将微管蛋白稳定剂分为：结合于紫杉醇结合位点和结合于Laulimalide 结合位点的抑制剂。
在未来肿瘤药物治疗中，为达到更好、更广泛的临床疗效，新型抗肿瘤药物的研发可能不会再局限于靶向单一的信号传导分子，相反，同时靶向肿瘤细胞生长和存活所需要的多个不同于正常细胞的独特机制，如染色质修饰、肿瘤能量供应、肿瘤代谢与微环境等可能会取得更好的治疗效果。这样的药物能同时抑制不同亚型的肿瘤细胞且不容易出现单靶点的突变或者激活其他可替代的旁路途径，因而能够减少耐药性的发生[9]。
组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylases, HDAC) 将乙酰基团从组蛋白或者非组蛋白上的ε-N-乙酰赖氨酸中去除掉, 进而调节蛋白质活性水平的一类酶家族。HDAC是表观遗传调控子, 调控了组蛋白乙酰化及去乙酰化的水平高低、核染色质的构象变化、组蛋白和DNA之间相互作用、转录和转录后修饰等。研究表明HDAC 具有广泛的抗肿瘤活性，可以降低肿瘤细胞凋亡的阈值，可与其它多种抗肿瘤 药物联合使用，发挥协同抗肿瘤作用[10-12]
二，研究方法
我们在中国药科大学徐进宜老师课题组设计合成了一类 N-苄基苯甲酰胺类微管蛋白抑制剂，并进行了详细的构效关系研究，其中化合物 IMB-31 具有较好的体内外抗肿瘤活性。在其基础上，对先导分子IMB-31进行结构优化，设计拼合分子以提高活性，改善理化性质，提高成药性。
三、研究内容
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