开题报告内容
一．拟研究或解决的问题
HS10072是一种正在研究的新药，在它整个的研发，合成和生产过程中，需要进行有关物质的研究和控制。根据这一需求，制药企业开发建立了一系列的HS10072有关物质控制的方法，《药品生产质量管理规范（2010年版）》第12条
明确规定，检验方法应当经过验证或确认；第223条规定，对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。所以为了保证所建立的关于有关物质的研究方法适用于HS10072的检测要求，特对HS10072有关物质分析方法进行验证[1]。方法确认适用于物料和产品中不需要进行验证的检验方法以及药典方法和其他已验证的法定标准。通过方法确认来证明该方法在本实验室条件下的适用性[2]。对于分析方法确认通常采用以下两种方式：（1）由两名检验人员分别独立对同一批产品进行检验（如可能，使用不同的仪器），通过比较两人的检测结果来证明分析方法在本实验室（人员、分析仪器、试剂等）的适用性。
- 根据验证目的和评估结果来选择相关项目进行确认[3]。
- 采用的研究手段
本次毕设中，我们预计主要采用高效液相色谱法，对于HS10072有关物质的分析方法进行验证。根据《中国药典》（2015年版）通则9101《药品质量标准分析方法验证指导原则》，验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分的含量测定以及制剂中其他成分（如防腐剂、中药中其他残留物、添加剂等）的测定[4]。在药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。验证指标有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。在分析方法验证因为本次毕业设计是对于HS10072有关物质的控制和检测，所以我们主要是对于方法的专属性 、检测限、定量限 、线性 、范围 、准确度 、精密度等进行验证和分析 。为考察方法能否有效检出原料药或制剂中的杂质 ,可采用原料药尚未精制的粗品、或加入合成中间体的方法 ;还可根据药物的化学结构特点 、制剂的处方与工艺、贮藏条件等选用合适的酸、碱 、光、热 、氧化等强制破坏性试验来验证方法的专属性;注意进行破坏试验的条件要适度 ,着重考察敏感条件, 即不能无降解产物产生, 也不能将主药成分破坏殆尽 , 应以主药成分破坏 20% ～ 30%为宜;否则 ,无降解产物产生或主药成分破坏殆尽时进行的专属性试验是不能反映拟定的方法能有效将主药与杂质分开并能有效检出可能的杂质的[5]。
一般对有关物质定量方法验证进行评价时 ,需要关注的问题还有有关物质的定量方法。通常, 有关物质的定量方法有①外标法(杂质对照品法)。 ②加校正因子的主成分自身对照法。 ③ 不加校正因子的主成分自身对照法。 ④峰面积归一化法 。杂质对照品法定量比较准确, 是进行杂质有效控制的最直接的方法, 建议已知杂质控制尽量采用杂质对照品法定量 ;此时 ,还应对对照品进行评估和确认 , 制订质量控制要求。加校正因子的主成分自身对照法应对校正因子进行严格测定 ,该方法适用于相对响应因子在 0.5 ～ 1.5范围内的已知杂质的控制;超出 0.5 ～ 1.5范围时,宜采用杂质对照品法或调整检测波长使杂质的相对响应因子落在 0.5 ～ 1.5范围内。不加校正因子的主成分自身对照法的前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相同;相对响应因子在 0.9 ～ 1.1 范围内 ,可以采用主成分自身对照法, 超出 0.9 ～ 1.1范围时,宜采用杂质对照品法或加校正因子的主成分自身对照法。峰面积归一化法简便快捷,但是, 因各杂质与主成分的响应因子有差异、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素影响定量的准确性, 一般不建议采用[6]。
首先进行系统适用性的研究，系统适用性研究是对许多分析方法的综合，是对分析设备、仪器、实验操作规程和被分析的样品等组成的完整系统进行系统性评估，来确定整个分析系统的可适用性及可靠性。系统适用性试验通常包括拖尾因子、重复性、分离度、色谱理论塔板数等几个参数。然后再利用高效液相色谱对专属性 、检测限、定量限 、线性 、范围 、准确度 、精密度等进行重复性的实验，通过一系列的指标参数来判断这个分析方法是否适用于此项目的验证。
- 文献综述
通过查找文献研读和指导教师协助，对于HS10072有关物质分析方法的专属性、重复性、检测限、定量限 、线性 、范围 、准确度 、精密度等项目进行全方面的实验，通过对于实验数据的处理和实验结果的分析，从而对于该方法在实验室条件下的适用性进行验证。为制药企业药品研发，合成和生产过程中的质量控制提供可靠的方法。
关键词：分析方法验证 化学药 有关物质控制
- 参考文献
[1]王思寰,吴越,王玉,靳桂民,洪小栩.药品分析方法验证要点的讨论[J].药物分析杂志,2018,38(09):1646-1651.
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