开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景、目的及意义
随着我国社会主义市场经济的快速发展，目前市场上也出现了一定体量的质量不达标的仿制药，不但严重影响了市场环境，同时也危害了社会公共安全。在2016年，我国通过了仿制药质量一致性评价标准，通过对新的药品、准备上市的仿制药根据质量、疗效进行评价，达到一致性原则后即可审批。由于我国抗生素药物滥用的情况非常严重，细菌耐药性的不断增加，治疗严重感染的市场逐步扩大，同类的进口药物价格昂贵，而传统的万古霉素毒副作用大，市场上急需一种新的高效低副作用抗菌药，替加环素有望填补这个空白。替加环素抗菌谱广，不易产生耐药性，使用方便，具有极好的市场推广基础，市场潜力极大。仿制药应当与原研药具有同样的活性成分、给药途径。与原研药相比，仿制药价格低，可有效降低医疗支出，仿制药的技术难度小、成本低、见效快，不需要较长的临床试验周期就可以投入使用，对于提升本国的医疗卫生服务水平、挽救人民生命都具有重要的意义。
- 研究方法
- 文献资料法：整理收集文献资料获得与制备注射用替加环素有关的信息。
- 实验法：通过设计实验验证药品的理化性质、质量和疗效。
- 比较研究法：对比考察仿制药品与参比制剂的在制备及生产中的差异，提高仿制药的生产工艺。
- 研究内容
通过实验研究对注射用替加环素的仿制药和原研药进行质量和疗效的对比。通过药物的性状、酸度、溶液的澄清度、有关物质、水分、细菌内毒素、无菌、可见异物、不溶性微粒、溶出度等参数进行检查测定，对药物的原辅料冻干前后的物理化学性质进行考察以得到药物的晶型是否发生变化，用电阻法测定药物的共晶点和共熔点，绘制冻干曲线，得出物料的预冻温度和升华温度，考察整个工艺过程中影响药物安全性、有效性和稳定性所有因素，通过对这些因素的有效把控以优化药品的生产工艺，从而达到符合药物一致性评价的标准。
- 文献综述
替加环素（Tigecycline）是由惠氏（Wyeth）公司开发的一种9-叔丁基甘氨酰胺米诺环素衍生物，对由携带有四环素耐药决定子的病原菌引起的急性致死性感染有效。2005年6月首次在美国上市，其后相续在巴西、哥伦比亚、瑞士、墨西哥、加拿大、澳大利亚和南非以及台湾等上市，是第一个批准用于临床的、静脉内给药的甘氨酰环素类抗生素，其结构与四环素类药物相似。用于治疗由革兰阴性和阳性致病菌、厌氧菌；由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA）导致的复杂性腹腔内感染、皮肤及其软组织感染(cSSSIs)和成人复杂的腹内感染(cIAIs)，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染等。替加环素在美国FDA是以优先评估的方式获得的批准，成为甘氨酰四环素类抗生素中获得批准的第一个产品。根据FDA的规定，只有比现有治疗手段有明显改善的药品，才能够获得优先评估地位，这意味着本品将显著优于现有的治疗手段。替加环素在1-14的整个pH范围内极易溶于水，溶解度大于295mg/mL。然而，替加环素（1mM在乙醇和缓冲液，pH 6至6.4）的细胞单层渗透性研究显示0.4nm s-1，表明低GI渗透性，与动物中发现的低口服生物利用度一致。替加环素在市场上暂没有口服的剂型，相关的研究还在进行中，采用的主要是肠溶包衣，因此目前采用还是注射剂型。替加环素在溶液中主要通过氧化而降解，因此在低氧和低温条件下作为冻干粉生产。与乳糖配伍时，乳糖能够很好地保护替加环素，减少其发生降解及差向异构化；且替加环素与乳糖质量比为1 ∶2时有关物质和异构体含量均最低，成品成型良好，呈疏松块状物或粉末。
首先要分析参比制剂的处方组成和理化性质，中国在2010年11月批准了惠氏制药的进口注册，因此我们拟选择国内上市的注射用替加环素（50mg），商品名为泰阁“Tygacil”，作为该品种质量与疗效一致性评价的参比制剂，对其关键质量属性：性状、有关物质、含量、pH、复溶时间、晶型等进行分析。了解注射用替加环素原料的基本信息，再进行辅料及用量的选择，一般采用乳糖作为冻干保护剂，以乳糖为冻干保护剂的样品稳定性明显优于甘露醇，且乳糖用量为替加环素两倍量时最合适。再确定中间体的pH。然后对药物的配液、过滤除菌、灌装、冻干工艺进行研究开发。药物的包材选择低硼硅玻璃管制注射剂瓶，最后进行压盖轧盖的工艺研究。进行处方前研究，考察原辅料的相容性，开展原料药pH溶解度-稳定性试验，破坏性试验等，最后进行工艺验证和稳定性研究。
按照开发工艺制备出注射用替加环素的仿制药，对其进行质量标准的研究。替加环素冻干制品为黄色至橙色疏松块状物或粉末，其供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致，pH值应为4.5~5.5，溶液应澄清并显黄色至橙色。采用高效液相色谱法测定有关物质和杂质的含量，9-氨基米诺环素不得过0.2%，9-硝基米诺环素不得过0.2%，替加环素差向异构体不得过1.0%，其他单个杂质均不得过0.2%，杂质总量（不包括米诺环素）不得过2.0%。含替加环素为17.13~18.20mg/ml，含水分不得过2.0%，每1mg替加环素中含细菌内毒素的量应小于1.5EU，无菌、可见异物、不溶性微粒应符合规定。
在注射用替加环素的生产过程中常遇到冻干周期过长、内部结构不均匀、分层和萎缩等问题，检测替加环素在不同的条件下氧化和差向异构产生有关物质的变化情况。预冻是冻干过程中非常重要的一个环节，因此在预冻之前应确定3个因素 ：预冻的最低温度、预冻的速度和预冻的时间。经反复试验，通过对预冻方式及保温时间、升华阶段的升温速度及温度等参数的考察。绘制出冻干曲线，确定出最为合适的冻干参数，从而缩短冻干周期，不断地优化冻干工艺以提高药品质量。
处方组成及用量与原研一致，处方涉嫌过量投料（原料药和辅料没有同比例增加，可能是为了提高收率，降低单位能耗）；工艺使用活性炭，全程充氮气保护，冻干时充半个大气压的氮气，低温配制，配制量小采用移动罐，过滤工艺参数不明确，灌装量3ml，过量灌装106%，冻干时间长，自动进出料无法看到制品温度，中间体药液pH调节范围4.5~5.5跟成品一致不合理（浓度不一样），生产工艺不等中间体控制结果，密封性检查不明确，0.45和2道0.22滤芯接壤串联过滤，中间体在脱碳至精配灌的过程中取样，使用覆膜胶塞，轧盖过程跳塞现象严重。原料药自己生产，有批文，为规避晶型专利申请的无定型，低温保存，不太稳定；辅料为乳糖，采购口服级别自己精制，精制工艺尚不成熟，内控标准满足注射要求后使用；包材：瓶子为低硼硅，胶塞为覆膜胶塞。这些正是我们这个实验所要解决的问题。将成品质量标准进行对比，检查与参比制剂相比是否满足仿制药的一致性评价标准，以达到提高药品的处方工艺和生产工艺，保障人们的用药的安全和有效。
- 进度安排
2019年2月25日：学生到岗实习，与导师见面
2019年3月4日前：指导教师确定论文题目，上传任务书
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