关于USP21对调节性T细胞的影响及其与肿瘤免疫的相关功能性研究
一、选题目的与意义
调节性T细胞被认为可以抑制肿瘤免疫反应并且有助于肿瘤细胞的存活。对于调节性T细胞（Treg）来说，FOXP3是其最关键的转录因子，FOXP3参与了大多数Treg细胞功能基因的转录和表达，我们可以认为 FOXP3蛋白的表达和稳定性水平直接决定了Treg细胞的功能水平。据以往文献，E3去泛素化酶USP21传统基因敲除的小鼠表现出脾肿大以及自发的T细胞激活，提示其与对于免疫耐受有重大影响的调节性T细胞有着密切的关系。本课题欲研究USP21对FOXP3的影响进而了解其对于调节型T细胞的影响以及其与肿瘤免疫的相关关系，重点考察以USP21作为肿瘤治疗（结肠癌治疗）的靶点的可行性，以期给肿瘤的免疫治疗提供一定的思路与贡献。
二、研究背景
调节性T细胞（CD4 CD25hiCD127loFOXP3 T cells）通过发挥免疫抑制功能来达到维持机体免疫稳态的作用，包括胸腺内发育成熟的天然性调节性T细胞和外周及炎性部位的诱导性调节性T细胞。在自身免疫性疾病,肿瘤和感染性疾病中，调节性T细胞均发挥着抑制炎症的重要作用。调节性T细胞被认为可以抑制肿瘤免疫反应并且有助于肿瘤细胞的存活。
FOXP3 调节性T细胞（Treg）是一类发挥免疫抑制及调节功能的T淋巴细胞亚群，其生理功能的可塑性对机体免疫稳态维持至关重要。Forkhead家族转录因子FOXP3是调节性T细胞特异性表达的关键转录因子，FOXP3直接决定调节性T细胞相应功能的表达。FOXP3蛋白有复杂的翻译后修饰， FOXP3蛋白有着许多的翻译后修饰位点即相关酶，翻译后修饰如乙酰化、磷酸化、泛素化等决定了FOXP3的稳定性水平，其中比较重要的酶有泛素化酶STUB1，去泛素化酶USP7、USP21等。FOXP3蛋白的功能稳定性受蛋白翻译后修饰酶类的调控，在炎性细胞因子或LPS的刺激下，热休克蛋白HSP70介导E3泛素连接酶Stub1的活化，Stub1对FOXP3的K227/250/263/268位进行泛素化修饰，从而使FOXP3的稳定性下降，蛋白降解，功能丧失，进而抑制FOXP3 Treg行使其免疫抑制功能。而以往数据表明去泛素化酶USP21则可能通过影响FOXP3稳定性对Treg的功能造成影响，通过去泛素化FOXP3恢复FOXP3的正常功能，诱导FOXP3 Treg发挥介导免疫系统耐受的功能。因此，USP21可作为调节FOXP3 Treg功能水平的良好靶点。
在调节性T细胞中，TCR信号刺激能促进转录因子FOXP3结合到USP21基因的启动子区域，促进USP21基因的表达。去泛素化酶USP21通过去除FOXP3蛋白的多聚泛素化，进而抑制FOXP3蛋白通过蛋白酶体途径降解。在缺失去泛素化酶USP21的情况下，E3泛素连接酶Stub1促进FOXP3蛋白的泛素化修饰，进而使FOXP3蛋白降解。这种USP21缺陷的Treg细胞会分泌Th1型细胞因子IFN-gamma;，表现出一种类似于Th1细胞的表型。
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