LC-MS/MS法研究卡博替尼在大鼠体内的药代动力学
[文献综述]:
卡博替尼是一种口服生物可利用的新型小分子络氨酸激酶受体（RTKs）阻断剂，其靶点在于间叶上皮细胞转移因子（MET），也称肝细胞生长因子受体（HGFR），血管内皮生长因子1（VEGFR1）,2（VEGFR-2）和3（VEGFR_3）。卡博替尼还可以抑制数种其他的络氨酸激酶受体（RTKs），例如肥大细胞/干细胞生长因子（KIT），FMS样络氨酸激酶3（FLT-3）及TIE-2（TEK内皮络氨酸激酶）。细胞和动物实验证明，卡博替尼通过抑制上述在肿瘤细胞中过渡表达的受体活性，抑制肿瘤生长，转移和血管生成，最终导致肿瘤退化。此外，近期的临床研究表明，卡博替尼拥有一个可接受的安全谱，对甲状腺髓样癌具有活性，也对男性去势抵抗性前列腺癌有活性。因此，卡博替尼是一种非常有潜力的抗肿瘤药物。卡博替尼在2012年12月和2014年3月分别被U.S.FDA和和EMA批准用于临床治疗进行性转移性的甲状腺髓样癌。此外，近期的研究还表明，这种药物还表现出对其他多种类型癌症具有抗肿瘤活性，如乳腺癌，肝细胞性肝癌，非小细胞型肺癌，前列腺癌以及胰腺癌。
卡博替尼用于临床抗肿瘤具有很好的前景，但在实际应用中仍存在一些问题有待解决。卡博替尼用于临床是一个长期、缓慢的治疗过程，见效比较慢，药物在肝，肾脏的网状内皮系统沉积是否会引起患者中毒或栓塞。对其临床试用的给药有效性进行合理的评价尚存在一定的困难，因此其临床用药的最佳剂量和用药时间还存在一定的问题。
据报道近期已有几种基于高效液相色谱/串联质谱联用（LC-MS/MS）的分析方法已被用于临床试验中血浆药物代谢动力学特性的确定，但是这些方法都没有提供足够的细节（如血浆与预处理步骤，色谱条件，方法学参数等）为其他实验室作参考。最近有学者研究出一种有良好稳定性的液相色谱方法用以评价卡博替尼的代谢动力学并通过LC/TOF-MS和LC-MS
/MS确定其主要的代谢产物.然而，这种方法的获得时间长达40分钟，进样量大（20mu;g/ml）,，定量下限高（50ng/ml）。因此，这种方法不够简便，不够灵敏，不能够达到药物代谢动力学研究的要求[1]。另有一种采用超高效液相色谱/串联质谱联用（UPLC-MS/MS）测定大鼠血浆和心脏，肝，脾，肺和肾中的卡博替尼含量的方法[2]，但需要用到超高效液相色谱。如果能找到一种方法，不必使用超高效液相色谱，而只需使用高效液相色谱/串联质谱联用技术，即可测定血浆将药物浓度，那么测定和研究卡博替尼的药物代谢动力学将更加简便快捷。
因此我们希望在现有研究的基础上，建立一种更加快速、简捷、专属性强、灵敏度高的高效液相色谱/串联质谱联用（HPLC-MS/MS）方法，研究卡博替尼的药物代谢动力学，并了解该药物的相关药动学参数，以便指导临床选择适合不同个体的最佳治疗方案和最合适的治疗剂量从动物体内试验的结果，推测临床药代动力学可能出现的情况，为药物的整体评价和临床研究提供更多有价值的信息，以及为临床合理用药的安全性和有效性提供参考依据。
[研究或解决的问题]：
1.液相条件的选择：选择洗脱方式，流动相组成，流速，时间程序，柱温，进样量。
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