一、课题研究的目的和意义
1 目的：研究远志总皂苷对东莨菪碱致小鼠痴呆模型学习记忆的影响。
2 意义：阿尔茨海默病(Alzheimerrsquo;s disease，AD)是老年期痴呆最常见的类型，是一种以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病,其患病率随年龄增长而上升，已成为当前老年医学面临的最为严峻的问题之一。AD病因不明，发病机制复杂，寻找新型抗AD药一直是国内外研究的热点[1]。AD主要表现为记忆力、抽象思维、定向力的障碍，伴社会活动能力的减退[2] 。见于中医呆证、痴呆、善忘、癫证、语言颠倒等病证。而随着当今世界人口老龄化进程，老年痴呆的发病率呈逐年上升的趋势，研究老年痴呆必然成为当今医学界不容忽视的热点课题之一。
远志药用历史悠久，始载于《神农本草经》[3]。 远志为远志科植物远志或卵叶远志的干燥根，味苦、辛，性温，具有安神益智、祛痰开窍、消痈除肿等多种功效，临床上常用于惊悸、失眠健忘、痰阻心窍、咳嗽痰多等症的治疗。研究表明，远志镇静、祛痰等功效的有效成分为远志总皂苷[4,5]。因此希望通过此实验探究远志总皂苷对东莨菪碱致小鼠痴呆模型学习记忆的影响。希望能以传统中医理论借助现代科技手段，合理利用丰富中药资源，在中药防治老年痴呆的研究领域内取得辉煌。
- 立题背景及研究现状
- 中西医结合对AD的治疗目前中西医结合治疗AD的方法尚未统一。徐氏采用西药口服脑复康片，静点低分子右旋糖酐加胞二磷胆碱注射液；中药采用黄芪、黄精 、熟地、山药 、枸杞子、水蛭、远志等 ，同时给予营养支持及康复治疗 ，结果显示总有效率为86.67％，明显高于对照组73.33％。高氏采用西药口服都可喜加维生素 E ；自拟中药补肾泻浊汤：熟地、枸杞子、巴戟天、草决明、泽泻 、菖蒲、远志等，结果显示总有效率为 89．5％，远远超过只使用西药的对照组 53.6％。 中西医结合治疗A D的优势在于使中西药物协同作用，标本兼治，既能发挥中药对机体的整体中医临床研究，又可发挥西药的营养脑组织神经、细胞及加强代谢功能 。两者合用可改善患者的记忆及思维功能，有效延缓疾病进程 ，提高患者的生活质量。但在防治A D的道路上仍需不断总结经验寻求突破[6]。
- 现代研究表明，阿尔兹海默药理实验模型建立方法有：模拟人体衰老体质的模型(衰老动物模型)；转基因动物模型；外源性有害物质注入模型（Abeta;注入诱导动物模型、铝中毒诱导痴呆模型、冈田酸(OA)慢性损害AD模型、胆碱能M 受体阻断动物模型）；损伤性动物模型。腹腔注射东莨菪碱的造模方法属于可逆性的阻断乙酰胆碱M受体，而AD的发生是不可逆性损伤。尽管如此，由于胆碱能M 受体阻断动物模型的造模方法简便易行、费用较低，是一种较为适用的AD模型建立方法。检测指标有：行为学检测；细胞因子组织检测；病理组织形态学方面的观察（神经递质含量的测定、神经电生理检测）；海马 NOSHup-A神经元的表达、生化指标观察。检测方法有：MTT法、免疫组化法、行为学测试（Morris 水迷宫、Y型水迷宫、跳台试验、聚合酶链反应（PCR））[7]。
3.东莨菪碱是M受体阻断药，可阻断大脑皮质、隔区及海马结构中的乙酰胆碱受体结合位点，引起胆碱能系统功能障碍[8]文献报道东莨菪碱可引起大鼠皮层AChE活性的升高，以致ACh分解增多，造成脑内ACh含量不足，导致中枢神经系统功能障碍，出现学习记忆和认知能力下降[9]抑制AChE活性的药物可以减少ACh的分解，增加ACh含量，从而增强胆碱能神经系统功能，改善学习记忆，用于老年痴呆的治疗[10]。东莨菪碱所致青年鼠的记忆损害和自然老龄鼠的记忆损害存在相同的机制，且采用东莨菪碱制备痴呆模型具有简便易行、经济有效等优点，故东莨菪碱是抗老年性痴呆药物实验研究中常用的造模药物之一。目前文献报道东莨菪碱模型均为一次性给药后即出现记忆损害，此改变可逆，属功能性改变。据报道，小鼠腹腔注射1～5 mg/kg东莨菪碱可造成获得性记忆障碍模型，其中常用剂量为2，3，5 mg/kg[11]。
4. Morris 水迷宫 Morris水迷宫是英国心理学家Morris于1981年设计并应用于脑学习记忆机制研究的一种实验手段，其在A D研究中的应用非常普遍。很多学者都采用此方法研究动物的空间学习记忆能力。在小鼠的学习行为中，水迷宫广泛运用于其视觉相关的空间记忆和工作记忆的测量中。罗小泉[12]等连续4 d对痴呆模型鼠进行水迷宫定位航行实验,每天训练4次，每次随机选择一个象限入水，再对每天不同入水象限、每天4次不同次序之间成绩进行比较分析结果发现，第一次从远离目标的象限入水其成绩能更好地反映出模型鼠的记忆力。
5. Y型水迷宫侯德仁[13]等采用Y迷宫试验对大鼠的学习记忆能力进行测试。制模前和制模后40 d均予Y迷宫测试，按照模型鼠的“正确反应 ”，所需电击数代表学习记忆能力的差异，电击次数值越大，表示大鼠学习记忆能力越差。结果显示，中、高剂量何首乌能改善模型鼠的学习记忆能力。
三．采用的研究手段
将小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、阳性对照组（多奈哌齐 2mg/ kg）、远志总皂苷低剂量组（远志生品2g/kg）、远志总皂苷中剂量组（远志生品4g/kg）远志总皂苷高剂量组（远志生品8g/kg）每组12只小鼠。正常对照组和模型对照组小鼠灌胃生理盐水，其余各组小鼠灌胃给予相应药物，连续灌胃15天。小鼠给药第8天开始，于每天试验前(各组灌胃给药30 min后)除正常对照组腹腔注射等量的生理盐水外，其余各组小鼠均予腹腔注射东莨菪碱1mg/kg，直到实验全部结束[14]。然后进行Morris水迷宫测试和Y迷宫实验。水迷宫实验结束后，进行生化指标检测，最后进行统计学处理。
蒋辉等对远志总皂苷对小鼠痴呆模型研究结论是：与模型组相比，各治疗组小鼠的潜伏期明显缩短，穿台次数明显增多，海马组织的ROS、 8-O HdG 、 3-NT含量均有明显减少(P 均 lt; 0.05 )。结论远志皂苷元能明显改善AD型小鼠的学习记忆能力,其机制可能与抗氧化应激作用有关[15].
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