毕业论文课题相关文献综述
一、伊曲茶碱原料药概述
1.1药物简介
伊曲茶碱是由日本协和发酵麒麟制药公司研发的全新抗帕病药物，2013 年 3 月在日本首次获批。伊曲茶碱为选择性腺苷 A2A受体拮抗剂，其作用机制明显不同于其他作用于多巴胺受体的抗帕金森病（PD）药物。腺苷 A2A受体位于基底神经节，该大脑区域负责动作控制，而 PD 患者的该区域功能衰退或出现异常。该药于 2013 年5月在日本上市[1][2]。
但另一些探索性试验却显示腺苷A2A受体拮抗剂能减少PD患者的关期时间导伴有异动症的开期时间延长，且这种效应具有剂量依赖性[3]。帕金森病患者基质中腺苷A2A受体高度表达，该受体参与帕金森病纹状体中异常信号传导，临床前动物实验证实腺苷A2A拮抗剂能够改善运动症状，减少运动波动及运动障碍，保护神经细胞，伊曲茶碱和瑞德南特已被证实能够减少运动波动及关期时间，且已进入临床试验，作为非巴胺能药物，其疗效与目前多巴胺能药物相比安全性及有效性需临床进一步验证。Mizuno等对363例出现运动并发症患者研究证实每日口服伊曲茶碱20mg和40mg可减少关期时间1.31和1.58h且多数患者可耐受上述剂量[4][5]。
1.2制备工艺[6]
伊曲茶碱，化学名为 (E)-8-[2-(3,4- 二甲氧基苯基 ) 乙烯基 ]-1,3- 二乙基 -3,7- 二氢 -7-甲基 -1H- 嘌呤 -2,6- 二酮，主要有两种合成方法：① ( E) -3,4- 二甲氧基苯丙烯酸 (4) 在 1- 乙基 -3-(3- 二甲胺基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (EDAC) 作用下与 1,3- 二乙基 -5,6- 二氨基尿嘧啶 (7) 经缩合闭环及甲基化反应制得 1，总收率为 32％。② (E)-3,4- 二甲氧基苯丙烯酰氯 (5) 经 7 单酰胺化得 (E)-1,3- 二乙基 -6- 氨基 -5-(3,4- 二甲氧基苯基丙烯酰基 ) 氨基尿嘧啶 (8)，再经闭环及甲基化反应制得 1，总收率为38.3％。收率都较低而经过改善用以下方法则可使收率提高。合成步骤如下所示：
改进后的工艺原料易得，操作简单，生产成本较低，适于放大生产，总收率为 54％。
二、有机溶剂残留量分析方法[7]
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