阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的生产工艺验证文献综述

[题目来源背景（现状、前景）]

经过 30 多年的临床应用，阿莫西林已属处方药中的大众品种。随着其复方制剂阿莫西林克拉维酸钾的推广，阿莫西林疾病治疗中发挥出重要的作用。该制剂的诱人前景，吸引了众多制药厂商的目光。先声药业作为该制剂生产厂商中的佼佼者，随着市场的开发和扩大，为保证市场占有率和节约成本，对该制剂进行了扩大批量生产。而在对生产工艺进行影响产品质量的重大变更后，为验证阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂扩大批量生产的可行性和可靠性，需对生产工艺进行再验证。

[研究的主要目的和意义]

为保证阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂在经过扩大批量生产后的药品质量，保证阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂扩大批量生产的可行性和可靠性，需对生产工艺进行再验证。药品生产工艺验证是现代化药品生产中必不可少的关键性环节，其根本目标是确保药品生产工艺的合理性，进而实现药品生产的质量目标，为医药行业和大众健康提供坚实的技术、工艺和体系基础。

[研究内容、应用价值]

研究内容：主要是阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂在进行扩大批量生产后，对生产工艺进行再验证，验证实验中，评估所生产的样品是否合格，从而验证扩大批量生产是否合理，确认其能否投入生产。对扩大批量艺生产出来的前三批样品进行取样，分别对生产过程中的原辅料处理、混合、分装阶段对水分，含量均匀性及溶出度等进行监测。

应用价值：验证实验中，评估样品生产是否合格，从而验证扩大批量生产后的工艺是否合理，确认其能否投入生产。

[研究手段、手段及实验准备情况]

研究方法：根据药典2015版四部采用高效液相色谱法检测样品混合均匀性、卡尔费休施法测定样品水分、溶出仪采用浆法测定样品溶出度。

手段及实验准备情况：本课题在生产的各步骤进行验证：原辅料处理阶段对阿莫西林原料进行水分测定以及检测原料粒径分布；混合阶段分别对于混合结束后分别在下料前、中、后均匀取3份样进行粉末流动性和堆密度检测，在下料前、中、后各取1个点进行水分测定，在下料前、中、后均匀选取6个点，每个点取2份样进行混合均匀性检测，最后进行中间产品质量检测；分装阶段在分装的开始、中间及结束时分别抽取10包进行含量均匀性检测，在分装的开始、中间及结束时分别抽取20包进行溶出度检测。

[主要成果形式]

以论文形式提交研究成果。

[工作进度安排]

2017年2月27日前：与指导教师沟通查找文献、确定课题研究方向；

2017年2月27日-2017年3月底：确定课题，撰写开题报告；

2017年3月底：上传开题报告；

2017年4月：按照制定的方案进行实验操作，同时记录分析实验数据。

2017年4月中上旬：填写实习中期检查表；

2017年5月27日前：完成毕业论文初稿；

2017年6月8日前：上传毕业论文终稿

[文献综述]

引言经过30多年的临床应用，阿莫西林已属处方药中的大众品种。随着其复方制剂阿莫西林克拉维酸钾的推广，阿莫西林在疾病治疗中发挥出重要的作用。该制剂的诱人前景，吸引了众多制药厂商的目光。先声药业作为该制剂生产厂商中的佼佼者，随着市场的开发和扩大，为进一步保证市场占有率和节约成本，先声药业对该制剂进行了扩大批量生产。而在对生产工艺进行影响产品质量的重大变更后，为保证阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂扩大批量生产的可行性和可靠性，需对生产工艺进行再验证。而有效的工艺验证为保证药品质量发挥重大作用，是制药企业实施 GMP 规范的关键问题。

1.阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂简介

1.1阿莫西林克拉维酸钾

随着抗菌药物的广泛使用，某些细菌已对以前十分有效的青霉素类、头孢类、喹诺酮类抗菌药物产生不同程度的耐药性，成为威胁人类健康的新的危机。阿莫西林为广谱半合成青霉素，是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用，可使细菌成为球状融解破裂，属于beta;－内酰胺类抗生素中的重要品种。beta;－内酰胺类抗生素的耐药主要是beta;－内酰胺酶的产生所引起。克拉维酸钾可以不可逆地抑制细菌产生的beta;－内酰胺酶的活性，能扩大阿莫西林的抗菌谱，增强其抗菌活性，副作用小，对多种beta;－内酰胺酶稳定。

阿莫西林克拉维酸钾自 1998 年被华北制药引入我国后，经历近20年的发展，已实现了国产化，成为高集中度多剂型的品种。阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂是儿童抗感染用药市场的骨干品种，在临床上发挥着重要作用。其诱人前景，吸引了众多制药厂商的目光。目前，国产阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的生产厂商有南京先声东元制药、先声药业、南京臣功制药、广州白云山制药总厂、丽珠集团丽珠制药厂、深圳海王药业、上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业、淮南泰复制药有和珠海联邦制药股份有限公司中山分公司。主要品牌是强力阿莫仙、舒仙琳、安奇、灵胜再林、铿锵、棒林、今利辰、金力舒等。

1.2干混悬剂

混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂。分散相微粒大小一般在0.5mu;m~10mu;m之间，小者可为0.1mu;m，大者可达50mu;m或更大。按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状的形式，即为干混悬剂，临用前加水或其它液体分散介质微振摇立即分散成混悬液的形式供口服。干混悬剂临床上应用较广且疗效确切，服用量小，便于保存和携带，具有给药剂量准确、外形美观、使用方便等优点。药物制成干混悬剂后颗粒分布均匀，进入胃肠道后分散度高、吸收快、起效快，生物利用度高，减少了个体差异对药物代谢的影响，并减少了不良反应的发生。干混悬剂不仅避免了普通片剂口服吸收慢的缺点，而且克服常规剂型如片剂、胶囊等难吞咽的缺点，特别适合儿童、老人和吞服有困难的病人。

2.工艺验证简介及国内工艺验证现状

2.2工艺验证简介

有效的工艺验证对保证药品质量至关重要，美国食品药品监督管理局（FDA）于 1987 年首次发布了药品工艺验证的指南。伴随着现代科学技术、药品质量及风险管理理念的不断提升，FDA对工艺验证指南逐步进行修订和完善，2008 年 11月更新了工艺验证指南的草案，并对工艺验证的内涵、总体原则等进行了大幅度的改进和更新。经两年多的行业意见征求，2011 年 1 月 24 日，FDA 发布了工艺验证指南《Process Validation: GeneralPrinciples and Practices》。

2011 年 FDA 正式的工艺验证指南中，将工艺验证定义为收集并评估从工艺设计一直到商业化生产的数据，用这些数据确立工艺标准制定的科学依据，证明该工艺能够始终如一地生产出符合质量要求的药品。与传统的工艺验证概念比较，本指南中的工艺验证不再是一个孤立的事件或活动，而是始终贯穿于产品生命周期的一项持续性的研究工作，从而将药品研发、商业化生产工艺的确认以及日常商业化生产中保持工艺的可控状态有机地衔接在一起。指南以时间为先后顺序，按照药品不同的研究内容，将工艺验证划分为 3 个阶段，分别如下：

第 1 阶段工艺设计：基于从药品开发和工艺放大的研究过程中获得的知识确定商业化生产工艺。

第 2 阶段工艺确认：对设计的工艺进行确认，证明其能够进行稳定重现的商业化生产。

第 3 阶段工艺的持续保证：持续地保证日常的商业化生产中，生产工艺始终处于可控状态下。

2015年5月26日，中国食品药品监督管理总局(CFDA）发布《药品质量生产管理规范（2010年修订）》确认与验证附录，在第六章中明确工艺验证应包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。先声药业在对阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂进行了扩大批量生产这一重大变更后，为保证阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂扩大批量生产的可行性和可靠性，需对生产工艺进行再验证。

2.2国内工艺验证现状

我国大部分制药企业仍停留在老的工艺验证阶段，并未从根本上理解工艺验证的含义。验证前的工艺性能确认不充分、未执行可持续工艺验证是存在的主要问题。我国药企在执行工艺验证新理念中存在的主要问题为：第一，成本较高。良好的工艺设计、工艺性能确认和持续工艺性能确认需要持续从原辅料、人员、设备设施等方面给予保障，投资较大。第二，人员理念落后。FDA公布的工艺验证新理念指南，未对如何开展进行详细介绍，研发、生产人员缺乏相关专业知识的培训，具体展开新理念就存在困难。第三，时间限制。企业均希望尽快将研发成果转化为利润，工艺验证的实践及验证批次就成为了压缩对象。

3.工艺验证内容

3.1 目标物的选择

对扩大批量艺生产出来的前三批样品，分别对生产过程中的原辅料、预混、总混、分装五个阶段进行取样。

3.2检测方法

根据药典2015版四部采用高效液相色谱法检测样品混合均匀性、卡尔费休施法测定样品水分、溶出仪采用浆法测定样品溶出度等。

3.3检测项目

在生产的各步骤进行验证：原辅料处理阶段对阿莫西林原料进行水分测定以及检测原料粒径分布；混合阶段分别对于混合结束后在下料前、中、后均匀取3份样进行粉末流动性和堆密度检测，在下料前、中、后各取1个点进行水分测定，在下料前、中、后均匀选取6个点，每个点取2份样进行混合均匀性检测，最后进行中间产品质量检测；分装阶段在分装的开始、中间及结束时分别抽取10包，再各从10包中抽取2包进行含量均匀性检测，在分装的开始、中间及结束时分别抽取20包，再各从20包中抽取6包进行溶出度检测。

总结在阿莫西林克拉维酸钾的生产工艺验证中，对原辅料预处理、混合制粒、干燥、分装等关键工序的重要参数进行验证，属于药品研发阶段工艺验证，目的是识别出重要的工艺参数，确定这些参数的合格范围，以证实所设定的工艺路线和控制参数能确保产品的质量，满足产业化的要求。从现代制药工业的发展来看，验证技术已成为支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。药品研发阶段工艺验证是所设计工艺的证实或确认过程，是药品生命周期工艺验证的重要组成部分，是一个提前发现问题的过程，此阶段验证工作越全面、越充分，对整体工艺的关键参数、适应性和可产业化了解越多，批准上市后变更工艺的可能性就越小，对上市产品质量就越有保证。

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