一、药物肝脏毒性的作用机制
药物性肝病是较常见的肝脏疾病,是由药物及其代谢产物引起的肝脏损害,可以发生在健康人,也可以发生在原来就有严重肝病的患者。随着各种新药的广泛应用以及联合用药的增多,药物性肝损伤的发生率逐年增高。
药源性肝损伤机制涉及诸多方面,深入研究其机制,对药源性肝损伤的预防和治疗有很大的帮助。药物导致的肝损伤机制还没有完全阐明,但是至少有6 种基本机制参与了药物的肝毒性作用：(1) 钙平衡破坏和细胞膜损伤：细胞内环境钙离子稳态失衡，导致肝细胞表面肌动蛋白纤维分解，使肝细胞膜泡状突出、破裂、细胞溶解；(2) 胆汁淤积和胆小管损伤：细胞内负责胆汁分泌的特异通道即小管的肌动蛋白丝破裂，使之失去纤毛运动，及干扰了转运泵功能，如多种药物抗结合蛋白3 (MRP3 )，从而阻止了胆红素和其他有机物的分泌；(3) 细胞色素P450 代谢激活：药物与酶的复合物囊泡移行到细胞表面作为免疫原激发了由T细胞和细胞色素参与的免疫反应；(4)自身免疫反应：肝细胞内细胞色素P450 (CYP)参与了许多反应，药物与酶共价结合形成无功能的复合物；(5) 细胞凋亡：通过肿瘤坏死因子(TNF)a 受体激活了细胞凋亡过程，或激活了细胞内半胱氨酸蛋白酶引发了一连串反应，导致核染色质丧失、细胞死亡；(6) 线粒体损伤：有些药物通过抑制线粒体呼吸链酶系及R氧化(抑制烟酞胺腺嗦吟二核昔酸和黄素腺嗓吟二核昔酸合成妨碍了能量生产、减少了ATP的生成)功能，使脂肪酸被无氧代谢，缺少需氧呼吸导致乳酸和活性氧蓄积，活性氧又进一步破坏线粒体DNA，此型损伤可由多种药物引起，包括核昔反转录酶抑制剂(可直接与线粒体DNA结合)、丙戊酸、四环素等，毒性代谢物从胆汁中排出时也会损伤胆管上皮细胞。
药物造成的肝损伤发病机制十分复杂，涉及细胞器损伤、细胞凋亡、细胞坏死、离子平衡破坏及一系列免疫反应激活过程，各种机制之间不是独立存在的，相互之间有着密切的联系。其中仍有许多不明之处，阐明遗传多态性与药物代谢过程之间的关系并建立检测基因变异的手段，对认识药物性肝损害具有非常重要的意义，仍需借助多学科对药物性肝损伤发病机制进行更深入的研究。
二、药物肝脏毒性的评价研究方法
药物肝毒性研究主要采用体内和体外评价试验，通过检测血清酶学、肝功能、肝脏化学组分以及组织病理学的改变来反映药物对整体动物或体外培养肝细胞的毒作用性质和强度，研究其毒性机理。虽然这些方法在技术上比较成熟，但在药物研发的早期发现阶段，采用这些方法仍存在一些不足。
21世纪，随着一系列组学技术的发展，系统毒理学应运而生。系统毒理学通过了解机体暴露后在不同剂量、不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术对其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体的相互作用。系统毒理学为在全局范围内从基因、蛋白质、内源性代谢物等不同分子水平上进行药物毒性研究提供了新的有力手段，药物肝毒性研究也随之上升到了一个新水平。
基因组学是系统毒理学的一种重要技术。利用基因芯片等高通量手段研究药物对机体产生毒副作用的分子水平机制是毒理/药理基因组学的一项重要研究内容和技术优势。基因芯片技术可同时对大量基因的表达、突变等进行快速、准确的检测，从而达到高效筛选差异表达基因的目的。基因芯片技术在药物研究领域对于药物靶标的发现、多靶位同步超高通量药物筛选、药物作用的分子机制、中医药理论现代化和国际化、药物活性及毒性评价等领域都有其它方法无可比拟的优越性。虽然由于基因表达和调控研究的滞后，各差异表达基因之间的关系及这些基因同时变化的意义，尚未能得到完全和完整的分析和解释，但是通过基因芯片技术已能阐明药物毒性与部分差异表达基因之间的关系，这为进一步结合其他研究方法，深入探索药物的药理、毒性作用机制奠定了基础。
表达谱芯片是目前应用得最广泛的基因芯片，具有高通量、微型化和自动化等特点，它能对来源于不同个体、组织、细胞周期、发育阶段、分化阶段、生理病理状态等的组织细胞内基因表达情况进行对比分析，是毒理学研究的一个理想的技术平台。采用大鼠和/或小鼠毒理基因芯片，基因芯片中共含与环境化合物致癌、外来化合物及药物代谢相关的基因片段的cDNA 克隆近2000个。肝脏总RNA样本提取、进行芯片杂交和数据处理，得出各个基因的上调和下调情况。获得的各组差异表达基因数据经Log2转换后，对各组差异表达基因数据按平均连锁法进行层次聚类分析，以找到与毒性有关的分子作用机制和途径。
三、雷公藤多苷片的肝脏毒性研究现状
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