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随着制药工业的发展和科学的进步，对于药品制剂的开发也越来越多样化，制剂工艺的水平也越来越高，缓控释制剂的开发也在近年掀起了一定的高潮。国外上市的硝苯地平制剂品种达200余种，500多个规格。国内缓释、控释制剂的品种规格也在不断增加。
硝苯地平(Nifedipine,NF)是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，是目前公认的安全有效的一线降压药物之一，还具有防治冠心病与心绞痛的作用。其不足之处是半衰期短，患者用药频繁，血药浓度波动大，产生峰谷现象，引起反射性心率加快、面部潮红、头痛头胀等不良反应。为减少服药次数及不良反应，将硝苯地平制成缓释片，无疑是一明智之举［1］。
自80年代以来，由于受到技术、条件和药物辅料等的制约，研究步伐相对缓慢。目前上市的商品有天海力得高宁等，与硝苯地平普通制剂相比，这类产品的药代动力学性能有了改善，其半衰期相对延长，血药浓度平稳性相对提高［2］，峰谷现象有所减少。国际医学界对高血压的药物治疗主要采用长效降压药，以此达到平稳降压，减少血压波动性，有效控制24h血压的作用。在我国，各大医院采用长效降压药物呈强劲趋势。由于我国的长效钙拮抗剂研制工作，特别是市场开发工作严重滞后，以至被进口的络活喜、拜心通和依波定等抢占了医疗市场。国内文献对硝苯地平12h缓释片剂的研究虽有所报导，但均需局限于特定的范围。
易以木等采用固体分散发植被了硝苯地平的固体分散剂，加入阻滞剂制成了1天1次的长效缓释片。此法先增溶，后加入适量的阻滞剂以防止硝苯地平产生突释现象。以拜心通为对照品的试验结果表明，该制备法有可取之处。
另外，根据医院用药分析，大多数缓控释片的价格高出普通片剂的20-30倍，扣除用药次数少因素，缓控释片的月均药费会高出普通片剂10倍以上［3］。这一经济学特性决定了缓控释片目前只能在有经济承受力的群体中使用。经市场调研，各类硝苯地平制剂的日均药价比值为：硝苯地平：硝苯地平12h缓释片：硝苯地平24h缓释片：拜心通=1：74：13：10［4］.硝苯地平价格虽低，但不良反应发生率高，可能增加死亡危险性，存在剂量依存关系，在国外基本少用，国内由于国情，被缓、控释片取代的速度要慢些。随着医疗制度改革的进展，其医疗市场难以更一步扩大。因此，在我国医患双方应用国产硝苯地平缓释片会日益增多，从治疗学特性和经济学特性衡量，国产硝苯地平12h缓释片是最佳选择，其市场前景良好［5］。
一、用制剂B建立硝苯地平缓释片(30mg)体内外相关性数学模型，用制剂A对该模型进行外部评估，AUC0～24和Cmax的预测误差PE分别为3.2%，3.5%，表明该数学模型有很好预测本品体内药物吸收的能力［6］。由于制剂B与硝苯地平控释片体外释放曲线相似，人体内生物等效［7］，故依其IVIVC模型制订的本品体外释放度质量标准更科学、更合理，为本品批准后发生的某些变更(如处方、工艺、设备和生产现场等方面的变更)提供豁免生物等效性研究的依据。按美国食品药品管理局(FDA)指导原则(8)，具有不同释放速率的≥2种处方应具有一致的IVIVC相关性特征，即不同的体外释放度特征应具有相应不同的体内吸收度特征［8］。本文试验结果表明制剂A、制剂B体外释放数据和体内吸收数据(Cmax、AUC0～24)的差值均分别超过10%，制剂A、制剂B体外释放度分别与其相对应的体内吸收具有相关性，符合建立IVIVC处方的要求(8)。建立相关性模型并不是IVIVC研究的目的，研究的目的应该是其具有高度的预测能力，因此对体内外相关模型的预测能力的检验是最重要的。目前国内大部分介绍IVIVC的文献［9］，普遍存在重创建，轻评价的问题，错误地以线性模型的相关系数的统计学显著性检验来取代模型预测能力的检验，其实相关系数越大，只能表明存在相关关系的强度越高，但不能直接反映其预测能力，必须对相关性数学模型预测能力进行评估。IVIVC作为一种预测模型［10］，能够在优化处方工艺、设定体外释放度质量标准和支持生物等效性豁免方面发挥决定性作用，值得在我国药品研发领域推广和开展。
二、.自80年代末以来，天津药物研究所、中国药科大学、中国医院药研究开发中心和上海医工院等分别单独或与企业联合进行了硝苯地平缓释制剂的研制，此外山东、广东、浙江和武汉等地也参与其列。由于受到技术、条件和药用辅料等的制约，研制步伐相对缓慢。首先开的是硝苯地平12h缓释片剂，目前上市的商品有圣通平、得高宁、倪福达等。与硝苯地平普通制剂相比，这类品的药代动力性能有了改善，其半衰期(tl/2)相对延长，血药浓度平稳性相对提高，峰谷现象有所减少，每日服药次数由3次减为2次。
由于硝苯地平在4种介质(均含0.3%聚山梨酯－80)溶解度相近(pH1.2:57μgmL－1;pH4.0:65μgmL－1;pH6.8:45μgmL－1;水:59μgmL－1)，故本实验仅验证一个介质(0.3%聚山梨酯－80水溶液)释放量的测定方法。自研制剂与原研制剂(0d样品、加速6个月样品)释放曲线对比试验研究可知。所测定原研制剂4条释放曲线与日本公布的同品种数据一致［11］。自研制剂与原研制剂在4种不同释放介质中的释放曲线相似，在不同转速下也相似，可以判定自研制剂与原研制剂体外释放行为一致，药学等效。自研制剂0d样品与加速6个月样品在4种不同释放介质中的释放曲线基本重叠;3批自研制剂均一性和重现性均符合《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》要求［12，13］，表明自研制剂样品稳定且可产业化。在日本，硝苯地平缓释片(I)也有9家药厂生产，尽管处方和工艺不同，但均需与原研制剂(Adalat－L10)在上述释放条件下进行4条释放曲线对比(11-13)。已上市药品与原研制剂(Adalat－L10)无论用日本释放度标准测定，还是用国内标准测定，释放曲线均不一致(f2因子均小于50)，两者体内生物利用度不一致的概率也将高达90%［14］。为此，依据药品一致性评价，用修改了已上市药品处方和工艺而所得的自研制剂做了上述研究，研究结果表明自研硝苯地平缓释片(I)也能做到与原研制剂(Adalat－L10)质量一致。本试验也为本品将要进行的与原研制剂人体生物等效性对比试验提供了依据［15］。
［1］袁春平，陆启春，游伟良，硝苯地平缓释片体内外相关性模型的建立与评估．医药导报，2012，31(7):854
［2］ChinesePharmacopoeiaCommissio．Newdrugofficialstandard．Vol14，Beijing:PeoplesMedicalPublishingHouse，2006．104
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