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1.1右旋拉索拉唑的药效学及药动学
兰索拉唑(lansoprazole,AG-1749,商品名Takepron,达克普隆)由日本武田公司开发,
1992年12月首次在日本上市,是继奥美拉唑(洛塞克)之后的新一代质子泵抑制剂。因其作用机制独特,特异性高,抑酸作用强、时间久,而且价格便宜,约为奥美拉唑的一半,可广泛用于治疗与酸分泌有关的各种消化功能紊乱性疾病而受到青睐。
1 药效学
1.1 构效关系[1] 本品虽与奥美拉唑同属苯并咪唑类,但两者在结构上有所不同,兰索拉唑因在它的吡啶环4-位侧链导入氟(F3),而且有三氟乙氧基取代基,使其生物利用度较奥美拉唑提高30%,亲脂性也较后者为强,它可作用于H /K -ATP酶的3个部位(半胱氨酸321,813和892),而奥美拉唑仅能与该酶的2个部位结合(半胱氨酸831和892),因此本品在酸性条件下可更迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效。
1.2 作用机制 消化性溃疡的发病机制主要是由于粘膜的攻击因子与防御因子之间失去平衡所致。迄今为止,无酸,无溃疡的概念仍被世人所承认,并把抑制酸分泌作为削弱攻击因子的主要措施。80年代以后,壁细胞质子泵抑制剂奥美拉唑作为强的胃酸分泌抑制剂已被广泛应用,并取得了满意疗效,使消化性溃疡的治疗发生了重大变革。第二代质子泵抑制剂兰索拉唑的作用机制和奥美拉唑一样,也是通过抑制胃酸分泌的最后环节H /K -ATP酶(质子泵)而发挥作用。由于本品为弱碱性药物,原药活性极小,吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞,最终到达分泌管和酸性腔,该处的pH1,原药被质子化后带正电荷而不断富集,并在酸的催化下转化为具生物活性的次磺酸和次磺酰胺形式的药物,该种活性药物与H /K -ATP酶之巯基脱水偶联,从而抑制该酶的H -K 转运机制而发挥抑制酸分泌作用[2]。因此本品可完全阻断乙酰胆碱、胃泌素和组胺等化学介质刺激
引起的胃酸分泌,具有强烈而持久的抑酸作用[3]。
1.3 药理作用
1.3.1 胃酸及胃蛋白酶分泌抑制作用 动物实验表明,本品可抑制狗胃原浆微粒体H /
K -ATP酶活性和离体胃壁细胞二丁基环磷腺苷刺激引起的胃酸分泌,并对由组胺、胃泌素和氨甲酰甲基胆碱刺激引起的胃酸分泌均有强力抑制作用,对狗的抑酸能力与奥美拉唑相近,是雷尼替丁的2倍;对大鼠的抑酸能力比奥美拉唑大2～10倍,比雷尼替丁大4～34倍[4]。另外,很多报道指出本品具有显著的胃蛋白酶分泌抑制作用。在日本的一项以健康者为对象的研究中证明,睡前po本品20 mg,其夜间8 h胃蛋白酶分泌抑制率为39%。
1.3.2 溃疡形成抑制作用 本品对于由应激反应、阿司匹林、乙醇等所致大鼠胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎的形成有抑制作用,可预防粘膜损伤的发生[5]。
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