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文献综述
1.1前言
当今世界，杂环化合物在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位。无论是天然的还是人工合成的杂环化合物，在医药、农药中都起着举足轻重的作用。其中吡唑类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点而受到越来越多的关注。在医药应用等方面上，吡唑类化合物对许多的疾病具有疗效;在农药应用上，吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性。因此，吡唑类药物具有广阔的研究和开发前景。吡唑类化合物及其衍生物因其结构的可变性和其高效广谱的生物活性，在医药和农药领域有着广泛的应用。在医药领域方面，吡唑主要表现在抗菌、抗肿瘤、抗癌、抗HIV-1和抗结核等方面；在农药领域方面，吡唑主要表现在杀虫杀螨剂，杀菌剂及除草剂等方面。多年来一直引起化学、药学和生物学领域人们的兴趣和重视，尤其是近年来，是医药、农药精细化工领域研究开发的热点课题之一。
氟尿嘧啶是各种化疗不可缺少的基本药物，但其有较严重的毒性，其衍生物的化疗指数尽管有一定程度的提高，但仍未达到令人满意的疗效，近年来，有人对氟尿嘧啶与非抗癌药物合用进行研究，取得了一定的成果。
尿嘧啶的氟化类似物5-FU是一种抗代谢物，它对很多实体肿瘤有较好活性。5-FU抗,/肿瘤活性是通过干扰DNA合成和mRNA翻译来实现的。然而，由于5-FU具有非特异性细胞毒性，故采用5-FU治疗的患者表现出多种副作用。为了改善这些缺点，研究者们对5-FU的结构展开了大量的修饰工作。近几十年来,5-氟尿嘧啶始终作为首选抗代谢药用于临床治疗胃癌、乳腺癌等多种癌症[1]。为了优化癌症的化疗，大量的精力和资金都用于研发具有更高治疗反应率的新药。然而，提高治疗反应率非常困难。5-FU出现后又经过了50多年，它仍是活性最高的药物之一,而且常被当做新药研发中的标准。尽管这个抗代谢药物有一定的毒性，它的药效使其仍被广泛用于实体瘤的治疗，这一事实促使科学界努力寻求5-FU低毒性的衍生物。例如5-FU前药的研发可以消除或克服一部分的缺点:通过避开一些降解的路径或是定点攻击肿瘤靶点来降低毒性，通过降低分解代谢或促进合成代谢来提高活性，研发口服前药来改善病人的生活质量。这些前药被设计成能在离开胃肠道后在肝脏或肿瘤细胞内被酶转化为5-FU，这样肿瘤能更长时间的暴露在5-FU中，并且此时5-FU的浓度会低于通过静脉注入的浓度,从而降低了毒性。近年药物遗传学方面的进展表的基因标记，这个基因层面的理解也许会挑战现有的化疗药物选择和剂量调整的规则。随着cDNA序列和蛋白组技术的出现，研究人员能够更高效地研究基因表达模式，并根据表达模式和敏感程度来调整出为个体量身定做的化疗方案。我们相信,将药物遗传学与以新型5-FU衍生物为基础的靶向治疗相结合,一定会在未来肿瘤治疗方面作出重大贡献。
5-氟尿嘧啶是尿嘧啶环5位上的氢被氟取代的衍生物，其作为化疗药物用于肿瘤的治疗已经有数十年的历史，时至今日5-氟尿嘧啶仍然是一种广泛应用于肿瘤临床治疗的高效抗代谢药物。5-氟尿嘧啶作为传统代谢类抗癌药与其它抗肿瘤药类似，其全面作用于生物体内各个系统，选择性差，除了肿瘤细胞一些核酸合成活动活跃的细胞也会受其影响。5-氟尿嘧啶的主要作用机理一方面是干扰DNA合成，即作为胸苷酸合成酸抑制剂阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成DNA复制的必须原料胸腺嘧啶核苷核的合成。另外一方面，5-氟尿嘧啶对RNA和MRNA在细胞核的生化活动也有一定的抑制作用。
前苏联Hiller博士在5-氟尿嘧啶中引入两个四氢呋喃环，合成了替代氟，其半衰期较5-氟尿嘧啶长且毒性更低，仅为5-氟尿嘧啶的1/5.它的作用机理是进入生物后体内之后收到肝脏内一些代谢酶以及细胞色素系统的作用而降解，进而逐渐转变为5-氟尿嘧啶而起作用。日本科学家于1975年合成了第三代氟尿嘧啶系列抗肿瘤药物，1-己氨酸甲酰氟尿嘧啶，样品名为卡莫氟。美国科学家于1976年合成了脱氧氟尿苷，1987年日本罗氏药厂将它成功商品化，商品名为氟铁龙。1998年在美国上市了第一个口服氟尿嘧啶药物卡陪他滨，即5-脱氧-5-氟-N4-(戊氧酰基)胞嘧啶核苷，商品名为希罗达，该药物目前应用十分广泛。南京工业大学万嵘，张建强等人研发了系列1,3,4-噻二唑-5-氟尿嘧啶乙酰胺衍生物35，发现该物质对蚜虫和螨虫均有较好的生物活性。对5-氟尿嘧啶在农药领域的应用展开了研究工作。
1.2吡唑类及氟尿嘧啶化合物的研究
1.2.1吡唑酸类化合物的合成研究
通过探究吡唑酸的四种不同合成方法,筛选了适合于工业化生产的合成路线；并利用农药氯虫酰胺重要中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成进行了验证，产物结构经核磁共振谱(1HNMR)确认，含氮杂环类化合物是当今农药发展的主体，在近10年开发的新化学农药中，约有70%的品种为含氮杂环化合物[1]。自1883年Knorr最早报道合成了吡唑类化合物开始，具有吡唑结构的化合物已遍及农药、医药、染料、涂料、颜料、香料、食用色素、照相用药、兽药、化妆品等诸多精细化工领域。因此受到了化学工作者的普遍关注。吡唑酸类衍生物是合成新型鱼尼丁受体杀虫剂氯虫酰胺及邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂的重要中间体[2-4]。笔者通过对合成吡唑酸各种方法的探究,得出了一条既经济又合理且宜于工业化生产的合成路线。此合成路线与我所研究的内有有相似的合成原理。据文献报道吡唑酸类衍生物的合成主要有以下四种方法。
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