文献综述——三氟甲基化引入的串联反应研究进展
摘要：N-（芳基磺酰基）丙烯酰胺与alpha;，alpha;-二氟-alpha;（TMS）-乙酰胺的自由基级联二氟乙酰胺化已经首次实现。 这种CuBr介导的转化很容易进行，产生高产量并显示出良好的底物范围。 该级联反应通过二氟乙酰胺化，芳基迁移和脱磺酰化进行。 在过去的几年中，有机分子中三氟甲基的有效引入已成为一个主要的研究热点。 这篇综述重点介绍了N-（芳基磺酰基）丙烯酰胺与alpha;，alpha;-二氟-alpha;（TMS）-乙酰胺的自由基级联和CF3基团跨越不饱和部分，优先烯烃以及管理这些转化的机械场景的最新发展。
关键词：N-（芳基磺酰基）丙烯酰胺；二氟乙酰胺化；烯烃三氟甲基化和C-C键形成；
氟原子掺入药物常常显着改善其药物性质，如亲脂性和代谢稳定性。在含氟基团中，二氟亚甲基（CF2）已被证明在药物开发中是有用的，因为它是一种模拟氧气的电子特征的生物电子等排体原子并且因为它充当亲脂性氢键供体。例如，二氟前列腺素E1类似物鲁比前列酮是慢性特发性便秘的有效治疗剂，二氟斯坦酮可以作为天冬氨酸过渡态抑制剂（图1）
因此，将二氟化部分有效掺入不同有机结构的方法是合乎需要的。已经开发了各种二氟甲基化试剂，但所得到的二氟甲基化产物难以进一步衍生。相比之下，新型自由基二氟甲基化试剂alpha;，alpha;-二氟-alpha;-（TMS）-乙酰胺产生二氟乙酰胺化产物，其可以方便地转化为其他，例如二氟乙酸盐（-CF2COOR）和二氟乙醇（-CF2CH2OH）。此外，该二氟甲基化试剂容易在使用廉价金属的反应中介导。 虽然该试剂已用于与芳基卤化物偶联或直接加入烯烃衍生物，但我们并不知道它已应用于烯烃的级联双官能化，这对于其能够在单一构建两个邻位键的能力而言是相当有吸引力的步。
烯烃双官能化的最有效策略之一是涉及自由基加成和分子内重排的级联方案。在2013年，Nevado小组报道了一种新型的自由基级联反应，其中包括N-芳基磺酰基丙烯酰胺，其通过芳基三氟甲基化，芳基迁移和脱磺化进行。随后，几个团体制定了芳基膦酰化，芳基化，芳基烷基化，芳基三氟甲基化和苯基磺酰基丙烯酰胺。然而，苯磺酰丙烯酰胺的芳基二氟乙酰胺化似乎没有报道过。
作为我们将含氟基团引入烯烃衍生物的持续工作的一部分，我们在此报告了N-（芳基磺酰基）丙烯酰胺的新型自由基级联二氟乙酰胺化，涉及二氟甲基化，芳基迁移和脱磺化。 二氟乙酰胺化产物容易以良好收率转化成相应的二氟官能化酯和醇。
我们开始研究这种自由基级联反应，使用N-（芳基磺酰基）丙烯酰胺1a和N，N-二乙基-alpha;，alpha;-二氟 -（TMS）-乙酰胺2a作为模型底物在金属介质（2当量）在N2下140℃（表1）,筛选Fe，Ag和Cu介质（条目1-8）表明AgOAc表现良好，产生56％产率的所需产物（条目3），而用CuBr（79％，条目7）和CuCl（75％，条目8）。CuBr的量可以减少到1.5当量。收益率仅略有下降（第9项）。溶剂DMF和DMSO的性能不如CH3CN（条目10和11）。降低反应温度显着降低了3a的产率（条目12），并且向体系中加入酸完全阻止反应（条目13和14）。菲咯啉和联吡啶尽管在许多其他铜催化转化中是有效的配体，但没有给出令人满意的结果（条目15和16），常用碱基CsF，Na2CO3，吡啶或NEt2（条目17-20）也没有。催化量的CuBr（0.2当量）和氧化剂如Selectfluor，K2S2O8或Mn（OAc）3的组合不能提高收率（条目21-23）。
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