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文献综述
引言：黄酮类化合物是一种植物产生的次级代谢产物，其结构为两个苯环由三个碳原子连接，形成C6-C3-C6的形式，它具有多种药理性质，广泛用于治疗人体的多种疾病，如肿瘤、心血管系统、神经系统等。由于黄酮类化合物的分子结构使其脂溶性和水溶性较差，导致它溶解度低、生物利用度差等缺点，使其在临床应用上受到限制，为了提高它的生物利用度和溶解度，对其分子结构进行相应的修饰和改变，比如糖基化、酰基化、甲基化等生物转化。甲基化已经被证明可以增强黄酮类化合物进入细胞并防止降解，一般情况下黄酮类化合物B环C-3#39;位为甲基化位点，甲基化反应会改变黄酮类化合物的亲脂性，增加抗菌作用，还具有一定的空间专一选择性，甲基化黄酮化合物可以提高抗肿瘤，免疫调节、抗氧化等方面的作用。甲基化黄酮类化合物在植物中的含量通常较低，因此我们需要开发高效的生产技术来合成甲基化黄酮类化合物。芹菜素是一种广泛分布在植物中的天然的类黄酮化合物，通过构建重组菌产生甲基化酶对芹菜素进行甲基化修饰，提高它的生物利用度和代谢稳定性。
1.1黄酮类化合物的发展
1.1.1黄酮类化合物的概述
黄酮类化合物是一种广泛存在于自然界的一类多酚，它通过各种生物转化、修饰作用形成多种结构，使得它种类繁多，包括黄酮、异黄酮、黄酮醇等，常见的修饰有糖基化、酰化和甲基化等。黄酮存在于各种植物中，如大豆、柑橘，芹菜以及苔藓中，现在比较常有的黄酮类化合物有槲皮素、芹菜素、黄芪素。黄酮类化合物来源分布广，是一类强大的营养和医药候选，有的已经开发成相应的膳食补充剂和临床药物，人们对这类化合物的研究越来越多，有着广阔的前景。
1.1.2黄酮类化合物的特征
1.1.2.1结构特征
黄酮类化合物主要由两个具有酚羟基的苯环（A环和B环）与三个碳原子连接形成的C6-C3-C6一系列化合物。基本结构如图1.1。
根据黄酮类化合物在其基本骨架上取代基的各种差异，导致了它有着不同的理化性质[1]。它的种类繁多，根据中间三个碳原子的氧化程度，有无成环，B环的连接位置等特点，可将黄酮分为黄酮类、异黄酮类、黄烷醇类、二氢黄酮类、查耳酮类等[2]。天然的黄酮类化合物几乎在A、B环上都有取代基，黄酮类化合物在植物体中因其存在的部位不同，它的含量也有所不同，在植物中主体部分与糖结合成苷类，小部分以苷元的形式存在，在花、果实、叶中多以糖苷的形式，包括O-糖苷和C-糖苷。
1.1.2.2生理特征
黄酮化合物多以结晶状固体的形式存在，易溶于有机溶剂（乙醇、丙醇），遇碱溶解，遇酸析出。黄酮类化合物普遍存在于自然界中，它是许多中药材的有效成分，不同种类的黄酮在植物体内有着不同的生理功能差异，对植物体的外观和生长发育也有影响。在人体内有着不同的保健和治疗作用，如抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗心血管疾病等。由于黄酮类化合物溶解度低，生物利用度差，通常分子量大结构复杂的生物利用度较低，想要发挥它的药用价值，要提高它的生物利用度，人们采用物理方法在一定程度上改善了，但并不能在本质上改变它的药动学性质，需要通过生物转化对其进行修饰和改变，如去糖基化、糖基化、甲基化等。
1.1.3黄酮类化合物的药理作用
1.1.3.1抗肿瘤抗癌
黄酮类化合物及其衍生物在抗肿瘤抗癌方面有着独特的作用，可以改变肿瘤细胞的周期，促进肿瘤细胞的凋亡、调节血管的生成、增强免疫功能等。其中促进肿瘤细胞的凋亡和抑制肿瘤细胞的增殖是它发挥作用的主要途径。例如白杨素是一种黄酮类化合物，已被证明有抗癌作用，Zhong[3]选用适当浓度的白杨素处理MKN45胃癌细胞和正常细胞，结果发现白杨素能够诱导胃癌细胞凋亡，使细胞停留在G0/G1期。在动物水平上，可以抑制荷瘤裸鼠肿瘤的生长。以TET蛋白在癌症中的作用为切入点，用CRISPR/CsA9系统对TET1基因进行甲基化修饰，白介素处理后在细胞水平上能介导抑癌基因TET1表达，所以它可以通过调控TET1表达来发挥其抗癌作用，对TET1进行敲低和过表达验证了TET1能够抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、并能抑制细胞迁移和侵袭，因此来影响胃癌的发展。还有许多的天然黄酮类化合物有抗肿瘤的作用，甘青虎耳草、芒柄花素等都是具有代表性的[4]。
1.1.3.2抗炎
炎症是人体的自动防御反应，该反应的原因众多，过程复杂，黄酮类化合物可以通过细胞外调节蛋白激酶信号通路，抑制炎症[1]。甘草粗提物有抗炎的作用，而甘草乙酸乙酯提取部位包含大多数黄酮类成分，Yang[5]通过溶剂萃取和大孔树脂制备甘草醇提物及总黄酮，RT-PCR法考察甘草总黄酮（TFGR）对细胞内诱导型一氧化氮合酶、iNOS的影响。诱导性一氧化氮合酶（iNOS）及其产生的一氧化氮（NO）是炎症通路的重要的靶向因子，激活巨噬细胞的炎症因子使信号通路MAPK级联激活，活化iNOS/NO的产生，筛选出甘草有效抗炎活性成分研究其作用机制。研究发现甘草总黄酮（TFGR）能抑制iNOS基因和蛋白水平表达，它包含多种黄酮成分多靶点抗炎，抗炎机制主要在于抑制ERK/MAPK通路中ERK的磷酸化水平，从而发挥下调iNOS的基因和蛋白表达作用，抑制炎症因子的表达。有许多别的植物中的黄酮类化合物的抗炎作用极强，杨梅黄酮-3-葡糖醛酸苷的抗炎效果优于吲哚美辛[6]。
1.1.3.3抗氧化
槲皮素（3，4，5#39;，3#39;，4#39;-五羟基黄酮）是一种广泛存在于植物中的小分子黄酮类化合物，在不同部位的含量有所不同，多以苷的形式存在。在人体内具有多种功效，它有很强的抗氧化作用，主要是因为它能强效清楚ROS有关，可能与分子结构中的酚羟基有关，也与羟基提供电子的能力有关[7]。过量的自由基会导致身体内的细胞死亡，黄酮类化合物可以通过给予和吸附的电子来除去自由基，槲皮素在体内外都有抗氧化作用，在体内通过保护血管皮细胞，提高一氧化氮水平和外周血总抗氧化能力来进行抗氧化作用[8]，在体外通过三种方式清除自由基来达到抗氧化作用，包括直接清除、间接清楚和与金属离子螯合抑制·OH的产生[9]。槲皮素的毒性小，价格低等优点使得它成为非常值得期望的一种临床治疗黄酮类药物。
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