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文献综述
一.维生素B12概述
维生素B12(VB12)，又称钴胺素(cyanocobalamin)，是一种含有钴的咕啉类有机化合物，为深红色结晶或结晶粉末，分子式C63H88CoN14O14P，相对分子质量为1355.38，熔点高（320℃），无臭无味，可溶于水、乙醇、乙酸和丙酮，不溶于氯仿和醚类溶剂。维生素B12具有广泛的生理作用，它参与体内甲基转换及叶酸代谢，促进神经髓鞘中脂蛋白的形成，保持中枢神经和外周髓鞘神经纤维的功能完整，参与广泛的蛋白质及脂肪代谢等。它是人体组织代谢过程中所必需的维生素，是人和其它哺乳动物维持生长和促进红细胞生长的重要因子，在临床上用于治疗恶性贫血和恢复造血功能等。
多年来，我国市场维生素B12的需求量不大，20世纪80年代，维生素B12每年消耗量仅200公斤左右，且应用面较窄，主要是医用。到90年代，国内市场维生素B12需求量开始上升，至90年代中期需求愈旺，每年都以较大比例增长，年均增幅都超过两位数。20世纪末，维生素B12国内市场用量已达1000公斤，近几年又有较大增长，目前其用量为1500公斤左右。目前维生素B12已列入我国基本医疗保险药品目录中甲类品种，据统计它在我国大中城市医院的用药普及率已达到90%以上，虽然维生素B12的产量在维生素家族中排名倒数第一，但其售价却远远高于其他维生素产品，因此，国内外众多商家看好维生素B12产品，尤其是国外一些著名医药企业。随着我国加入WTO和对外开放程度的加深，外资投资医药行业领域逐步增多，加之国内医药企业不断进行的资产重组和产品结构调整，维生素B12系列产品将会因其黄金般的价格引起众多医药企业的关注与投资。因此，未来国内维生素B12系列产品的市场竞争将日益加剧。
二.维生素B12的生产工艺
1.1维生素B12的生产菌株
由于采用化学合成法生产维生素B12所需的步骤多、过程复杂，造成生产成本太高，因此当今工业生产维生素B12基本都是通过微生物发酵。目前具有工业生产价值的VB12产生菌，如谢氏丙酸杆菌和费氏丙酸杆菌产生VB12可达23-25mg/L(厌氧，30℃培养80-132h)。进一步从各种产生菌中选择生长快、产量高的谢氏丙酸杆菌和脱氮假单孢杆菌，产生的VB12可达59mg/L，可作为工业生产用菌株。
1.2维生素B12的发酵工艺
VB12的生产工艺有很多种，其中传统的工艺为厌氧发酵工艺，即通过丙酸杆菌厌氧发酵产生VB12和胞外产物丙酸、乙酸。然而实际生产中发现这一工艺的VB12产率并不理想，主要是因为在厌氧过程中，副产物丙酸会抑制细胞的生长。目前实验研究证明比较适用的是厌氧、好氧周期交替循环的新型操作工艺，氧是改变细胞代谢途径的一个关键参数。在厌氧阶段,葡萄糖降解产生丙酸、乙酸及CO2,同时胞内合成VB12；在微好氧阶段,可以降低丙酸的抑制。因此适当的厌氧和好氧交替,可以充分促进菌体生长,提高VB12产量。在实际工业生产方面,经过近几年的市场竞争,仅剩下石药集团保留一条百吨罐的生产线,它以P.shermanii为生产菌株,该工艺主要流程如下:冷冻管菌种；软营养琼脂穿刺培养30C,4d；母瓶30C液体培养3d；一级种子罐30C培养2d；二级种罐30C培养2d、用氨水维持pH6.5；发酵罐30C培养90h、缓慢间歇搅拌、用氨水维持pH6.5。
好氧发酵工艺是目前工业化生产VB12的主要工艺,全球80%以上的产量来自该工艺,以P.denitrificans为生产菌株,培养基采用甜菜糖蜜或麦芽糖为主要碳源,玉米浆或酵母膏为氮源,补加无机盐、钴离子以及DBI。在实际工业生产方面,除了DSM在欧洲保留一条好氧生产线之外,国内的石药集团、华药集团和玉峰生物工程公司也采用好氧工艺,发酵装置采用120m3的标准好氧发酵罐,一般采用流加碳源的分批补料工艺，发酵最适温度28C，pH7.0，发酵过程添加甜菜碱1.5%~2%，发酵周期180h左右,发酵结束时细胞内和细胞外均含VB12,最终含量约100~160mg/L。该工艺的发酵单位超过了厌氧工艺的三倍,所以在生产氰钴胺素(CN-Ado)时具有很大优势,而氰钴胺素因为其化学性质稳定,而成为VB12在饲料等领域的主要应用形式。
1.3维生素B12的提取工艺
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