宝藿苷I对大鼠去势骨质疏松模型的影响文献综述

 2022-04-14 21:15:50

文献综述

骨质疏松症（osteoporosis）是多种原因引起的骨病，以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变。骨质疏松症多见于绝经后女性和老年男性，以骨骼疼痛、易于骨折为特征。淫羊藿是毛茛目小檗科植物，又名仙灵脾、刚前，被《神农本草经》列为中品。《中华人民共和国药典》2015版记载，淫羊藿具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的功能，常用于治疗肾阳虚衰，阳痿尿频，筋骨痿软，风湿痹痛，麻木拘挛[1]。多项研究表明，淫羊藿在治疗骨质疏松、抑制炎症（延缓脑衰老）、改善勃起功能障碍、改善认知缺陷、抗肿瘤等方面发挥较好的药理作用，尤其是在治疗骨质疏松和抑制炎症方面显示出较为良好的药物活性[2]。淫羊藿苷是提取于淫羊藿的一种8位具有异戊烯基的黄酮类活性化合物，被广泛认为是淫羊藿的主要活性成分。宝藿苷Ⅰ（baohuoside Ⅰ），别名淫羊藿次苷Ⅱ（Icarside Ⅱ，ICS Ⅱ），是淫羊藿苷在机体内的主要代谢产物，多项实验结果证实，宝藿苷Ⅰ在许多方面的药理活性要优于淫羊藿苷[3-5]。本文就骨质疏松症及宝藿苷Ⅰ的相关信息进行了阐述。

  1. 骨质疏松症
    1. 骨质疏松症分类

医学上将骨质疏松症分为原发性、继发性、特发性骨质疏松三大类。原发性骨质疏松症由身体功能退化和激素分泌变化引起，包括绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）和老年性骨质疏松症（Ⅱ型）。继发性骨质疏松症的发生与内分泌失调、药物的使用、慢性疾病等诱因相关，包括内分泌性骨质疏松症、药物性骨质疏松症、慢性阻塞性肺疾病致骨质疏松症和失用性骨质疏松症。特发性骨质疏松症并不常见，病因与发病机制尚不清晰，是一类不明原因的骨质疏松症，主要发生于儿童、青壮年、妊娠及哺乳期妇女，包括青少年骨质疏松症、青壮年骨质疏松症、妊娠及哺乳期骨质疏松症[6]。

    1. 促炎因子与骨质疏松症

参与炎症反应的细胞因子中，起主要作用的有TNF-alpha;、TGF-beta;、IL-6等。促炎因子的升高对破骨细胞的形成有促进作用，从而增强骨吸收，打破骨吸收与骨形成之间的平衡关系，致使骨量减少，严重的将会导致骨质疏松[7]。B.J Smith等人[8]对三组SD大鼠分别皮下注射低剂量LPS、高剂量LPS及安慰剂，成功建立了慢性全身炎症引起的骨丢失的大鼠模型。研究结果表明，相较于安慰剂组，低剂量LPS组和高剂量LPS组的大鼠组织切片经仪器检测分析，均出现骨密度降低、骨量丢失及骨强度受损的现象，同时伴随着TNF-alpha;因子、COX-2因子和中性粒细胞数量的增加，从而证实了促炎因子的增加与骨量减少和骨密度降低有关。因此在治疗骨质疏松症时，还需要考虑促炎因子对疾病的影响。

    1. 大鼠去势骨质疏松模型的建立

正确的建立动物模型，可以在较短的时间内模拟疾病发生的状态并研究其机制。目前使用的动物模型有鼠、犬、兔等。Luo G等人[9-10]的研究团队以犬建立动物模型，用于研究骨质疏松症。他们从经过一定药物注射后的犬的机体中提取出骨髓，在体外进行细胞的传代培养，随后再用细胞进行一系列与骨质疏松症相关的实验研究。张大威等人[11]以兔建立动物模型，用于研究骨质疏松症。他们将兔处死后，在无菌条件下取出四肢长骨及肩胛骨，经过一系列操作获得成熟的破骨细胞悬浮液，随后再利用破骨细胞悬浮液开展一系列与骨质疏松症相关的实验研究。

目前研究骨质疏松症最常用的动物模型是以鼠来建立的。这是由于鼠的骨代谢、骨松质分布及改建过程与人有许多相似之处，无论是由于雌激素水平下降使骨代谢受到影响而导致的绝经后骨质疏松症，还是其他类型的骨质疏松症均能被实验鼠模型很好地体现，因此研究团队常把实验鼠作为研究骨质疏松症的动物模型[12-13]。余萍萍等人[14]采用随机均分的方法将雌性SD大鼠分为两组，分别进行假手术和卵巢去势术。12周后对两组大鼠进行多项指标测定及数据对比，结果显示，无论是大鼠的骨密度还是骨区骨小梁的密集程度，卵巢去势组数据均低于假手术组，证实大鼠骨质疏松动物模型建立成功。卵巢去势大鼠模型也是目前研究绝经后骨质疏松症较为常见的动物模型，这类大鼠能很好地体现雌激素水平变化对骨量、骨吸收及骨形成的影响。

  1. 淫羊藿的主要药理作用
    1. 治疗骨质疏松

《黄帝内经·素问》指出“肾主骨，骨生髓”，因此骨质疏松症的治疗多以补肾药物为主。淫羊藿作为一种补肾药物，常用于治疗骨质疏松症，其黄酮类活性成分淫羊藿苷及其在机体内的代谢产物宝藿苷Ⅰ在治疗骨质疏松症中发挥主要作用。王婷[15]建立了体外骨髓基质细胞（MSCs）成骨诱导分化及体外培养小鼠成骨细胞（OB）的模型，研究淫羊藿苷及宝藿苷Ⅰ对其的影响。研究结果表明，淫羊藿苷及宝藿苷Ⅰ在适当的浓度下对MSCs的成骨分化、小鼠OB增殖均有明显的促进作用， 同时抑制OB的成脂横向分化，整体上促进骨形成，抑制骨吸收以防止骨质疏松症引起的骨丢失。翟远坤[16]的研究也表明，淫羊藿苷和宝藿苷Ⅰ可促进骨形成，抑制破骨细胞的骨吸收活性，从而防止骨质疏松症引发的骨丢失。综上所述，淫羊藿苷及宝藿苷Ⅰ对促进骨形成、抑制骨吸收有较为良好的作用效果，表明淫羊藿可作为一种有效的骨质疏松症的治疗药物。

    1. 抗炎

促炎因子的升高除了会使机体发生炎症反应外，多项研究结果表明，促炎因子的升高与骨质疏松症的发病有密切的关系。侯灵莉等人[17]从细胞水平研究了粗毛淫羊藿对促炎因子IL-1beta;、IL-6、iNOS的作用，发现从粗毛淫羊藿中分离得到的黄酮类化合物对经诱导升高的促炎因子的表达均有下调作用。宋来新等人[18]研究发现，淫羊藿总黄酮（TFE）可能通过抑制MAPK信号通路从而抑制NF-кB的核易位及其下游炎症细胞因子表达，进而延缓脑衰老。张卫萍等人[19]的研究表明，淫羊藿苷可以诱导体外培养的巨噬细胞RAW264.7向着抗炎亚型M型方向分化，并且可以诱导已经分化的促炎亚型M1巨噬细胞向着抗炎亚型M2方向转化。曾令荣等人[20]的实验结果表明，宝藿苷Ⅰ可以显著降低APP/PS1转基因小鼠的海马组织中炎症因子COX-2、TNF-alpha;的蛋白水平，增加抗炎因子IL-10的蛋白水平，从而减轻炎症反应。Deng Y等人 [21]的实验结果表明，宝藿苷Ⅰ可能通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化、抑制IL-1beta;、TNF-alpha;、COX-2等促炎因子的蛋白表达，从而抑制神经炎症来逆转由beta;-淀粉样蛋白沉积而引起的认知缺陷。综上所述，淫羊藿药材抑制炎症主要是由于其对促炎因子的表达有较为明显的抑制作用，且对抗炎因子的表达有促进作用。

    1. 抗肿瘤

淫羊藿除了可以用于治疗骨质疏松、抑制炎症，对肿瘤也有较好的抑制活性的药理作用。研究表明，淫羊藿中的主要活性成分宝藿苷Ⅰ通过抑制与肿瘤细胞相关的信号通路，从而抑制了肿瘤细胞的活性[22]。Song J等人[23]发现，促炎因子通过激活上皮间质转换（EMT）和调节转录因子来促进肿瘤的入侵和转移，而宝藿苷Ⅰ在其中可能具有一定的抗肿瘤作用。Song等人以这两项发现来设计实验，并对实验数据进行对比分析，发现促炎因子TNF-alpha;、IL-6等对癌细胞的转移和EMT起到促进作用，而宝藿苷Ⅰ对TNF-alpha;诱导的癌细胞转移、EMT、NF-кB/Akt信号通路起到抑制作用，并且发现在很大程度上，宝藿苷Ⅰ能使EMT发生逆转。这项研究的结果表明，宝藿苷Ⅰ可能通过抑制Akt/NF-кB信号通路从而抑制非小细胞肺癌（NSCLC）中促炎因子在炎性微环境内的癌细胞转移和EMT。这个结论为NSCLC的新药开发提供了一条新途径，也证实了宝藿苷Ⅰ具有一定的抗肿瘤的药理作用，淫羊藿可以作为一种潜在的抗肿瘤药物进行深入研究。

    1. 改善认知障碍及勃起功能障碍

Deng Y等人 [21]发现，淫羊藿的主要成分宝藿苷Ⅰ对beta;-淀粉样蛋白（Abeta;）诱导引起的认知障碍有改善作用。研究过程发现，宝藿苷Ⅰ减轻了Abeta;诱导的空间学习和记忆障碍、对Abeta;诱导的海马神经元的损失和凋亡也有一定程度的减轻，同时还发现宝藿苷Ⅰ在一定程度上减少了Abeta;的沉积及抑制其诱导的星形胶质细胞和小胶质细胞的活化。最终经过结果对比，证实了宝藿苷Ⅰ可能通过抑制神经炎症和细胞凋亡来逆转由Abeta;引起的认知缺陷。

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