2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯合成工艺研究
摘要：2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯是合成尼达尼布的重要原料药之一，其发展具有良好的市场前景。合成2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯有很多途径，据厂家提供的合成工艺，我们发现还有许多可以改进的地方，我们可从合成速率、药效和产率对其进行工艺进行改良。
关键词：2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯； 合成速率； 药效；产率
一、引言
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的一种进展性疾病,死亡率高。[1]2014年10月，FDA正式批准勃林格殷格翰的尼达尼布(Nintedanib，商品名Ofev)用于治疗特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)。[2]尼达尼布的作用机制是通过抑制血管内皮生长因子受体( VEGFR )、血小板衍生生长因子受体( PDGFR )和成纤维细胞生长因子受体( FGFR )的信号传导途径参与肺纤维化的，经研究证明尼达尼布对人肺上皮细胞( A549 ) SP - D的表达具有调节作用，可用于治疗IPF，[3]是一种具有巨大发展潜力的药物，具有很好的市场前景。
新药尼达尼布的原料药2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯是本次实验的外购产品，其生产制备工艺由生产厂家提供证明。生产过程为：4-氯-3-硝基-苯甲酸在甲醇和浓硫酸的催化下得到4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯；4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯和丙二酸二甲酯在DMF和NaOH催化下得到中间体[4-（甲氧基羰基）-2-硝基苯基]-丙二酸二甲酯；最后，向[4-（甲氧基羰基）-2-硝基苯基]-丙二酸二甲酯中加入乙酸和甲醇反应得到2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯；
化学反应式如下：
图 1 2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯合成工艺图
此合成工艺是完整的，但仍有可改进的地方，为提高产品产率我们可以借助其他合成方法改进我们的工艺线路。
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