文献综述
含氟基团的引入往往能提高化合物的生物活性,含氟化合物在医药和农药创制中的重要性日益显著。含有三氟甲基的有机化合物被广泛应用于功能材料、农业化学品、制药等行业。三氟甲硫基（CF3S-）作为该族的重要成员，具有高吸电子效应和极好的亲油性（pi;R= 1.44），引起了人们的广泛关注。 因此，含有这一类化合物的化合物在制药和农用化学领域是潜在的重要目标。三氟甲基具有强吸电子诱导效应, 含有稳定的碳氟键, 将其引入到有机分子中将显著地改变分子的酸性、偶极矩、亲脂性及代谢稳定性。然而三氟甲基在自然界中并不存在, 这使发展新的引入三氟甲基的方法变得十分重要。【1】
通过电子顺磁共振(ESR)、红外(IR)、微波(MW)和分子轨道理论计算等研究表明, 甲基自由基(·CH3)的结构为平面正三角形【2】。 而电子顺磁共振 (ESR)对一氟甲基自由基(·CFH2)、二氟甲基自由基(·CF2H)和三氟甲基自由基(·CF3)的研究表明, 自由基的构型会依次递变, 越来越偏离平面结构, 成为三角锥形。红外光谱(IR)的研究也验证了这一点。 这种结构是由于两种原因造成的: 一, 碳的单电子占据p 轨道与氟的孤对电子占据轨道之间有排斥作用, 从平面正三角形变成三角锥形可以缓解这种排斥作用; 二, 三角锥形结构中, 碳氟键的sigma;*反键轨道与碳的p 轨道之间的相互作用增加了高电负性氟原子上的电子云密度。当氟甲基自由基构型处于三角锥形时, 这种p-sigma;*轨道相互作用得到加强。 当甲基自由基上的氢逐渐被氟取代分别形成一氟甲基自由基(·CFH2)、二氟甲基自由基(·CF2H)和三氟甲基自由基(·CF3), 这两个因素得到越明显体现, 自由基的结构也就成三角锥形且偏离平面三角形越远【3】
三氟甲基自由基的终止过程, 可以是三氟甲基自由基通过二聚或者发生碳氟键断裂的自由基转移。但这两种情况都需要比较高的活化能。三氟甲基自由基和甲基自由基相比, 外围被高电负性的氟原子包裹而形成一定的屏蔽, 另一方面碳氟键的键能比较高, 这些因素影响了它的二聚和自由基转移降解,因此三氟甲基自由基在动力学上具有稳定性。【4】
值得注意的是, 新的三氟甲基化反应的发现和发展是建立在三氟甲基化试剂研究的基础上的。 根据其反应机理和三氟甲基化试剂的性质可将其分为亲核三氟甲基化试剂、亲电三氟甲基化试剂和自由基三氟甲基化试剂。因此对应有亲核三氟甲基化反应、亲电三氟甲基化反应和自由基三氟甲基化反应。而我此次课题探究的便是亲核三氟甲基化。
三氟甲基的电负性和Cl原子(3.2)接近,体积大小和异丙基接近;当与过渡金属结合时,可发生消除反应失去氟原子,所以从某种程度上说CF3更应该被当做一个官能团,而不是氢原子被取代的甲基基团。【5】
C-F键键能高,使氟原子很难以F 或者氟自由基的形式离去,这样C-F键不容易断裂,阻断了含氟化合物正常的代谢循环,增强了有机氟化物的稳定性,使其在生物体内不易被代谢,从而増强了药效;另外,在药物特定部位引入氟原子,能选择性的阻止一些不希望的代谢途径,可以降低药物毒性。
三氟甲基的引入能改变底物的两亲性和渗透性【6】,三氟甲基是已知脂溶性最强的基团,它的pi;系数高于甲基和乙基。在药物设计中,在分子中引入三氟甲基,能使药物脂溶性增强,进而加大含氟化合物对膜和组织的穿透能力,进一步提高含氟药物在生物体内的传递和吸收速度。传统的构建C-CF3键的方法，一般需要过渡金属铜或者钯复合物的催化，使用特定的官能团作为活化基团。尽管近几年取得了很大的进展，但是仍然存在局限性:铜或者钯在药物合成中可能有残留;需要使用配体和大大过量的昂贵三氟甲基试剂:需要制备官能团化的前体化合物(卤代芳烃、芳基硼酸等)。因此，寻找更加温和、高效、经济以及环境友好的方法是目前此课题努力的方向。
1994年,Kamigata【7】等首次利用较为便宜的CF3SO2Cl为三氟甲基化试剂,采用Ru催化顺利实现了芳香化合物的三氟甲基化。反应以RuCl2(PPh3)3为催化剂,得到中等收率的产物。但是反应条件苟刻需要高温,对于含吸电子的芳环以及部分芳香杂环,反应收率较低。
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