IDH1突变抑制剂的合成及生物活性文献综述

 2022-12-03 14:51:37

一、课题背景

异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase，IDH)是一类小分子蛋白质，是人体中一类重要的氧化还原酶，在三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TAC)反应中起着重要作用，广泛分布在肝脏、心肌、肾脏和骨骼肌等组织，存在三种同工酶IDH1、IDH2和IDH3[1]。IDH在生物体内有2种存在形式：以NADP依赖型为辅酶的NADP-依赖型IDH(包括IDH1与IDH2，两者属于同工异构酶 )和以NAD为辅酶 的NAD-依赖型IDH(IDH3)[2]。其中IDH1主要位于过氧化物酶体和细胞质中，在内质网中也含有IDH1[3],除可维持生物体内的抗氧化系统外，还可促进脂质的合成。IDH2存在于线粒体中，主要参与细胞的能量代谢。编码基因位于细胞染色体2q33.3上，IDH1基因对细胞内进行的氧化性损伤调控具有重要的意义[4]。

早在2008年，研究人员就发现在多形性神经胶质细胞瘤中有高达12%的患者出现了IDH1突变，随后在急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia, AML）、骨髓异常增生综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、内生软骨瘤、血管免疫性T淋巴细胞癌、肝内胆细胞癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、黑色素瘤等均发现存在IDH1突变。IDH1突变多发生在第132位精氨酸突变为组氨酸，即R132H[5]。突变后的IDH1能将alpha;-酮戊二酸（alpha;-KG）转变为二-羟戊二酸（2-HG），2-HG会造成基因组开关的重新分配，使细胞停止分化，从而诱发癌症。最近大量研究发现，神经系统恶性肿瘤中发现其点突变可导致三羧酸循环通路异常，与患者的病情、预后、无病生存明显相关。因此，抑制IDH1的突变不失为肿瘤治疗的切入点。

目前进行临床前研究及临床试验的靶向IDH1突变体的小分子抑制剂有8个,其中艾伏尼布(Ivosidenib)已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗复发难治性急性髓系白血病(AML),针对胶质瘤的临床Ⅰ/Ⅱ期试验也在进行中；IDH305， BAY-1436032, Olutasidenib进入临床Ⅰ/Ⅱ期试验；AGI-5198,GSK-321,HMS-101 和MRK-A尚处在临床前研究阶段[6]。

目前课题组已进行了大量的前期工作，包括化合物的合成路线选择、目标化合物的结构设计等。

  1. 要解决的问题

针对IDH1突变小分子的研发，目前有效地化合物有很多，但被FDA批准的药物却很少，即便市面上能买到，价格也相当昂贵。目前针对治疗晚期恶性肿瘤的孤儿药，如尼洛替尼、阿西替尼、阿法替尼等，价格均十分昂贵。而IDH1 R132H突变广泛存在于脑胶质瘤内，目前并没有针对治疗由IDH1 R132H突变引起的治疗脑胶质瘤的孤儿药被FDA批准，因此突破国外专利保护、合成高活性的、国产廉价的、有效的抗肿瘤药，为寻找到具有成为潜在可能的治疗脑胶质瘤的高效小分子就是本课题的目标。本课题主要是将礼来公司化合物进行结构优化，得到活性更高的化合物。

礼来公司化合物

  1. 可行性分析
  2. 实验条件

查晓明课题组实验室拥有全套合成实验所需的合成设备，试剂齐全。该课题组的研究人员拥有很高的研究水平，对该课题已十分熟悉，并且已对该课题进行了大量的研究，合成出了许多相关的化合物，实验条件完全符合。

  1. 化合物设计方案

目前正在进行的为Ⅲ类抑制剂的合成，该类抑制剂采用双靶点设计，为mIDH/NAMPT双重抑制剂。采用礼来公司化合物的4H-嘧啶[4,5-d][1,3]恶嗪-2-酮结构和Ⅰ类目标化合物的联苯结构相结合的方式进行设计，理论上拥有更强的生物活性，对肿瘤的抑制效果更好。

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