一、课题背景
帕瑞昔布属注射剂，是一种环氧合酶-2 (COX-2)特异性抑制剂，属于抗关镇痛药节炎药中的昔布类。本品可用于手术后疼痛的短期治疗，临床上可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。帕瑞昔布为非甾体抗炎药，是高选择性COX-2抑制剂伐地昔布的酰胺前体化合物(水溶性前体)，静脉给药后迅速被羧酸酯酶水解成伐地昔布，进而发挥抗炎镇痛作用。
伐地昔布既是帕瑞昔布钠合成的关键中间体，也是其主要水解产物，是帕瑞昔布钠有关物质检查中的主要杂质。伐地昔布在临床剂量范围是选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，环氧化酶参与前列腺素合成过程。现已存在COX-1和COX-2两种异构体。研究显示COX-2作为环氧化酶异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥最主要作用。
本研究以图1所示路线制得1：以2为原料，与氯磺酸反应得1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮(3)，3在吡啶作用下与乙酰氯缩合制得1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮(4)，4与盐酸羟胺环合得4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酸(5)，5经氯化、氨解制得伐地昔布（6），最后与丙酸酐反应制得1，总收率约23％。此法原料易得、操作简便，反应条件不苛刻，适合工业化生产。【1】
- 要解决的问题
伐地昔布有关物质补充研究杂质H（双取代杂质），原申报方法不能将伐地昔布间位异构体与伐地昔布分开，但在下一步中间体和成品中可以很好的检测出，因此，伐地昔布中不再控制其间位异构体，只补充研究杂质H。本论文使用原申报资料中伐地昔布有关物质测量方法重新进行了分离度试验，并对杂质H进行检测限、定量限、线性及范围验证，补充验证了各个杂质的加样回收率试验。证明原申报方法可用于伐地昔布有关物质的检测。
- 可行性分析
分析方法验证（analytical method validation)的目的是证明建立的方法适合于相应检测要求。在建立药品质量标准、变更药品生产工艺或制剂组分、修订原分析方法时，需对分析方法进行验证。验证的指标有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。在分析方法验证中，须用标准物质进行试验。由于分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体情况拟订验证的指标。
一、专属性
采用的色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性，并应标明诸成分在图中的位置，色谱法中的分离度应符合要求。在杂质对照品可获得的情况下，对于含量测定，试样中可加人杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质或辅料的试样比较测定结果。对于杂质检查，也可向试样中加入一定量的杂质，考察杂质之间能否得到分离。
在杂质或降解产物不能获得的情况下，可将含有杂质或降解产物的试样进行测定，与另一个经验证的方法或药典方法比较结果。也可用强光照射、高温、髙湿、酸（碱）水解或氧化的方法进行强制破坏，以研究可能的降解产物和降解途径对含量测定和杂质测定的影响。含量测定方法应比对两种方法的结果，杂质检査应比对检出的杂质个数，必要时可采用光电二极管阵列检测和质谱检测，进行峰纯度检查。 二、定量限和检测限
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