开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
一、研究背景
乳腺癌是威胁女性身体健康的最主要恶性肿瘤之一。据最近资料显示,全球每年新发乳腺癌病例约167.1万,同时,每年约有52.2万患者死于乳腺癌[[1]],位居女性癌症发病之首。随着研究的不断推进,目前对于乳腺癌有很多种治疗手段。根据患者的身体状况和肿瘤的分期,医生会酌情采用手术、化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗以及中医药辅助治疗等多种手段。但是,这些方法都有不足之处,难以达到治愈效果,且带给患者的痛苦较大。
光动力疗法(photodynamic chemistry therapy, PDT)是近20年来兴起并不断发展的一项肿瘤治疗新技术。它用特定波长的光照射肿瘤部位,激活产生活性氧自由基或单线态氧有选择性地杀死肿瘤细胞。相对于传统方法,光动力学疗法具有很多优势:①创伤小:PDT属于微创疗法,它借助光纤、内窥镜等介入技术,可将激光引导进体内进行治疗,很好地避免了手术疗法造成的创伤与痛苦。②选择性好且毒性低:PDT是一种针对于局部的疗法,光敏剂通常只会在达到一定浓度,并在一定照射剂量下,才会发生光毒反应从而杀死肿瘤细胞。③可重复治疗:患者不会因为多次光动力治疗而使不良反应累加。④可消灭隐性病灶:PDT可以除去主病灶外的所有微小癌巢,从而大大减小肿瘤复发的可能性]。
然而,光动力疗法在治疗癌症方面仍存在很多不足:①大多光敏剂对肿瘤细胞缺乏靶向性,很难达到所需要的浓度。②由于光敏剂大多具有疏水性,容易聚集,难以被递送至肿瘤部位,影响治疗效果。③虽然从理论上讲光动力疗法适用于所有细胞,但是由于光敏剂需要吸收可见光才可发挥作用,然而可见光在人体中的穿透能力较弱,所以治疗仅局限于表皮或浅组织区域的肿瘤部位。
以上这些缺点极大程度地限制了光动力疗法在临床上的应用。为了解决这一困难,国内外药学研究者充分利用新型药物递送系统,将新型靶向给药系统作为光敏剂的载体,逐步实现了光敏剂的靶向递送。
脂质体纳米药物递送系统以其较高的靶向性、安全性及有效性受到了药学工作者的青睐。脂质体 ( Liposome)是由双分子磷脂组成的一种人造生物膜 ,或称为类脂小球 ,是一种类似微型胶囊的药物载体。利用脂质体包封药物的释放可以:(1)减少药物剂量 ,降低毒性;(2)减轻变态和免疫反应;(3)延缓释放 ,降低体内消除速度;(4)改变药物在体内分布;(5)提高药物的选择性 ,减少毒副作用。1965年,Bangham等发现了脂质体;1971年,英国Gregoriadis等开始将脂质体作为药物载体[[2]]。相对于其他递送载体,脂质体作为光敏剂载体是具有以下优点:①脂质体药物载体进入体循环后,在增加药物相容性的同时降低毒副作用;②脂质体包裹药物能够延长药物在体内的半衰期,增加药物在靶点的有效浓度时间;③脂质体中的磷脂双分子层可对药物产生保护作用,增强药物稳定性。
然而,脂质体纳米药物递送系统仍然存在许多不足。例如,纳米脂质体进入体循环后,可能在到达靶部位前释放药物,或是在靶部位不能即使释放药物,是非靶部位血药浓度过高,失去靶向意义。因此,刺激响应型纳米脂质体在科研界引起广泛关注。
刺激响应型纳米脂质体通过血液到达靶点后,由于特定的物理(如光、声和热)、化学(如氧化还原)和生物(如酶、核酸和生物分子)刺激,载体或修饰分子(配体)的组成结构或空间构型发生变化、释放装载的药物或显露配体分子,实现药物在靶点的释放。这一特性使刺激响应型纳米脂质体能够减少药物过早释放,而在靶部位通过刺激触发释放药物,提高药物治疗靶向效率,降低药物不良反应,从而得以克服脂质体纳米药物递送系统的不足。
其中,光刺激响应性脂质体通过将光敏部分与共价脂质偶联以及在囊泡中形成金属纳米粒子的方式接受可见光的调控释放。然而,由于可见光的穿透性不足,该类脂质体在时空上的可控性以及对减少药物毒副作用方面仍然面临这巨大的挑战,缺乏明确的靶向性。因此,我们可以通过在“生物友好型”窗口中选择一个恰当波长的光来实现更高的穿透能力。
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