开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
课题背景：
恶性肿瘤一直威胁着人类的生命健康,不断开发新的抗肿瘤药物靶向输送体系,提高药物的靶向性和改善治疗效果,是医学界专家们不断探索和实践的方向。整合素是一类重要的细胞黏附分子,通过其构型或表达水平的改变可以调节细胞内外的信号转导,进而影响细胞间、细胞与细胞外基质间的相互作用,并最终影响肿瘤细胞的生长、存活、分化及癎亡。整合素alpha;vbeta;3是整合素家族中的重要成员之一,在肿瘤血管生成中发挥着重要作用。含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp, RGD)三肽序列的多肽可特异性地与整合素alpha;vbeta;3结合,经放射性核素标记的含RGD序列多肽已广泛应用于肿瘤血管生成显像与治疗研究中。从分子水平上研究含RGD序列多肽与整合素alpha;vbeta;3的相互作用机理,可以指导人们设计和开发药物载体材料,因此具有非常重要的现实意义。
整合素是一类重要的细胞黏附分子,介导细胞-细胞外基质的黏附,其配体是细胞外基质蛋白,如胶原蛋白、纤粘连蛋白、层粘连蛋白以及细胞间點附分子、血管细胞點附分子等等。整合素与配体的识别是通过配体上特异的氨基酸序列,大多数整合素与细胞外基质的识别位点是三肽RGD (Arg-Gly-Asp)复合体,整合素与相应配体的特异结合形成配体-整合素-细胞骨架跨膜信息系统,介导黏附反应并接受、传导信号以及调节细胞的存活、增殖、运动等生物学过程,在胚胎发育、肿瘤发生和侵袭转移、炎症、伤口愈合过程中起着重要的作用。
计算机模拟方法是从理论研究提供的数学模型出发,遵循一些规则,通过计算机进行计算研究。在计算机实验中,计算机和分子模拟软件可以看成是实验仪器,通过人的操作,可以得到有用的实验数据。计算机模拟,一方面可以模拟现有材料的结构和性质,解释实验现象,进而用来辅助材料设计;另一方面,它可以用来模拟研究现代实验过程中难以观测的现象和过程,解释和理解现象的本质。分子模拟作为一种计算机模拟手段,广泛应用于化工、材料、医药等领域。分子模拟是在不同尺度上建立模型,展现出只有通过电子显微镜等仪器才可以看出的原子、分子、分子簇等微观构型、构象,以及化学键的键长、键角等,将抽象的结构参数形象化。与此同时,还可以展示出入分子间相互作用等的相关机理,从而更好地理解一些实验现象本质,能更快速预测新材料的性能等。
整合素与含RGD序列多肽的相关研究中,主要以实验为主,缺少从分子水平对其作用机理进行阐释分析。利用分子模拟方法,从分子层面上研究实验现象,发现其作用本质,并进行合理设计,为实验提供理论指导,是一种科学而高效的研究手段。
整合素alpha;vbeta;3在肿瘤血管生成的作用
肿瘤血管内皮细胞整合素的表达差异在肿瘤血管生成中具有重要作用,调节其整合素的表达水平可明显降低肿瘤血管生成并起到抗肿瘤作用[1、多种整合素在内皮细胞的表面有不同程度的表达,参与内皮细胞的點附。迁移和体外形成毛细血管样管腔[18】。整合素在肿瘤中的表达异常与肿瘤的侵袭转移有密切关系。它参与到肿瘤细胞转移的多个环节中【19],整合素alpha;vbeta;3在肿瘤血管生成起着尤为重要的作用。
整合素alpha;vbeta;3能促进EC、肿瘤细胞分泌和诱导蛋白水解酶如金属基质蛋白酶(MMP)的激活,同时粘附MMP和ECM,通过MMP降解ECM成分为EC迁移提供便利,整合素alpha;vbeta;3通过MMP参与了 EC的激活和迁移。激活后的EC增殖是微血管生成的一个重要步骤。整合素信号则能控制EC从G1期进入S期过程。EC的增殖需要通过整合素与生长因子的紧密协同作用,整合素avP3表达异常可使肿瘤细胞和EC持续增生。此外,众多研究证实,整合素alpha;vbeta;3与胞外配体结合可一直内皮细胞凋亡、促进新生血管生成。整合素alpha;vbeta;3受体在多种恶性肿瘤细胞表面和肿瘤组织新生血管内皮细胞膜有高表达,而在成熟血管内皮细胞和绝大多数正常器官系统不表达。寻找能够与整合素alpha;vbeta;3的多肽成为研究热点。
实验流程：
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