开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）是人体内最大的膜蛋白家族，有800多个蛋白成员。按照GPCR的序列同源性和结合配体类型，国际药理学会将其分为5个家族，分别是视紫红质家族（Class A），分泌素家族（Class B），代谢性谷氨酸受体家族（Class C），黏附素以及Frizzled家族（Class F）。GPCR能接受细胞周围环境中的光信号或化学物质（如氨基酸、激素、神经递质和趋化因子等）与其结合所产生的信号，从而激活细胞内的一系列转导通路。GPCR与人类疾病关系密切，是最大的药物靶标蛋白家族，目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。
随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国糖尿病的患病率在全球正处于快速上升期，日益成为严重威胁人类健康的全球性慢性疾病。我国的糖尿病发病率更是迅猛攀升，患病人群已达到1.14亿，且呈现年轻化趋势发展，中国已经成为名副其实的全球糖尿病第一大国。胰岛素分泌功能缺陷是引发2-型糖尿病（2 Diabetes mellitus，T2DM）的主要原因，因此，促进胰岛素分泌成为治疗2-型糖尿病的主攻方向之一。B型GPCR包括胰高血糖素受体（glucagon receptor, GCGR)和胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）等15个成员。GCGR和GLP-1R是维持人体血糖平衡的两个重要“调节器”：在饥饿状态下，GCGR通过与其配体胰高血糖素（glucagon）结合来提高人体血糖水平；而GLP-1R主要在摄食后发挥作用，通过与其配体胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1）结合，刺激胰岛素分泌，使餐后血糖降低并维持在正常水平，因此GCGR和GLP-1R是治疗2-型糖尿病的重要靶标。
对于GCGR和GLP-1R结构的揭示不但能加深我们对GPCR信号转导机制的理解，而且对靶向B型GPCR的药物研发具有重要的指导意义。
- 要解决的问题
本课题针对GCGR和GLP-1R，通过设计蛋白质构建体、细胞表达、蛋白质纯化等步骤，得到纯度更高、均一性更好、热稳定性更高的目的蛋白，为后续蛋白结晶、受体-配体复合物的晶体结构解析奠定结构基础，旨在分子水平上加深对GCGR和GLP-1R的结构功能关系的理解，为2-型糖尿病等重要疾病的药物研发提供新的思路。
- 可行性分析
现已解析出GCGR和GLP-1R的蛋白结构，GPCR具有多种构象和功能状态，给蛋白表达、纯化、结晶带来巨大挑战，自从2000年第一个牛视紫红质蛋白晶体复合物结构被解析出来，晶体结构生物学技术的应用和推广极大促进了GPCR结构生物学的研究进展，实验室提供实验所需仪器设备，有坚实的实验操作基础。本课题为基于结构的药物设计提供依据，在可行性以及课题意义上是有价值的。
- 研究方法和内容
利用晶体结构生物学技术，通过对受体蛋白进行表达载体优化，利用细胞表达目标蛋白，最后纯化目标蛋白，为后续蛋白结晶、晶体结构解析提供稳定、均一的目标蛋白。
- 工作计划
2月28日—3月17日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。
3月18日—4月10日：设计构建体、基因克隆。
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