一、课题背景
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARPs]是绝大多数真核细胞中发现的DNA结合蛋白家族。当发炎、局部缺血、神经退行性改变或癌症治疗期间发生的DNA缺口激活时，PARP催化ADP-核糖单位的转移——从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD ）到以NAD 为底物的受体蛋白，导致形成结合蛋白的ADP-核糖聚合物，并显著降低细胞ATP的含量。这种细胞ADP-核糖转移过程对于DNA修复机制和DNA基因组稳定性的维持至关重要。
由此可见，PARPs在各种细胞功能（包括DNA修复和RNA转录控制）中发挥重要作用，其中研究最深入最受关注的两种是PARP-1和PARP-2，而PARP-1是该家族中含量最丰富、结构最完善的成员，具有三个主要功能区：DNA结合结构域、自我修饰结构域和催化结构域。DNA结合结构域可以识别和定位损伤的DNA单链断裂，然后与其结合，刺激ADP-核糖的聚合，导致DNA从组蛋白中解离，暴露出损伤的DNA进行修复。催化结构域催化ADP-核糖单元从细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD )转移到核受体蛋白上，并负责ADP-核糖聚合物的形成。PARP-1在单链断裂(SSB)的修复中起关键作用，特别是在BRCA1/2缺陷和缺乏同源重组(HR)修复的肿瘤细胞中。这种DNA修复机制还有助于癌症治疗后经常产生的耐药性。因此，它被认为是治疗与缺血再灌注损伤和癌症相关的疾病的靶点。
当下，科学家们已经开发了许多PARP抑制剂，大多数已知的抑制剂都与烟酰胺结合位点结合并在结构上模拟烟酰胺的结合方式，艾伯维(AbbVie)公司研制的veliparib（ABT-888)是PARP-1和PARP-2抑制剂，它与各类抗肿瘤药物都有很好的协同作用且耐受性良好，其联合放疗也能明显提升对肿瘤的杀伤作用。
根据文献资料显示，具有苯并咪唑结构的PARP-1抑制剂的设计与合成路线大体相似，以下将简要说明文献中提及的两种合成路线。
1.1 文献背景1
经查阅资料，朱桂东等[6]研究了具有代表性结构6或7的PARP抑制剂的一般合成，合成路线如下图1所示：
图1 含苯并咪唑结构的PARP抑制剂的一般合成
首先将2,3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐1与适当保护的氨基酸2偶联以提供单酰化的3。1,10-羰基二咪唑（CDI）介导的酰胺化反应主要在3-氨基进行。通常使用无水DMF和吡啶的1：1混合物作为溶剂，使吡啶释放出盐酸盐形式的二胺，在该阶段未纯化酰胺3。除去溶剂，并将残余物直接在乙酸中加热，以得到苯并咪唑产物4，产率优良。化合物4在氢化条件下脱保护，提供了游离胺5，其通过还原胺化转化为相应的烷基类似物6。在Hunigrsquo;s碱的存在下，将游离胺5与1-溴-3-氯丙烷或1-溴-4-氯丁烷进行烷基化，得到环胺7。
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