一、课题背景
人类免疫系统包括先天免疫系统和获得性免疫系统，它们在抵御外来病原体和损伤方面发挥着重要作用。然而，过度的免疫反应会对正常组织造成不同程度的损害[1]。
当机体受到应激或损伤时，嘌呤核苷酸可以作为强有力的细胞外信号分子被特定的组织或器官释放出来，通过与细胞表面的嘌呤受体结合来调节先天和获得性免疫反应。核苷酸的胞外受体为嘌呤能受体，主要分为腺苷(P1)和核苷酸(P2)受体，其中P2家族分为两个亚家族，称为P2X受体的配体门控离子通道和亲代谢性P2Y受体(P2YRs)[2,3]。从结构上看，P2YRs属于A类视紫红质样GPCRs的delta;-分支，它包含了GPCRs中常见的几个特征：细胞外有一个天冬酰胺连接的糖基化末端，具有七个疏水跨膜结构域，三个细胞内和三个细胞外环，以及一个与细胞内蛋白激酶A和C具有一致结合基序的C-末端。从系统发育和结构上看(即蛋白质序列)，人类P2YR根据其主要偶联的G蛋白类型分为两个亚家族：类P2Y1R的P2Y1,2,4,6,11和类P2Y12R的P2Y12-14[4]。P2Y1R类信号主要通过Gq/11激活磷脂酶Cbeta;，从而调节第二信使1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)的产生，这两个信使分别由调节细胞内钙离子的释放和蛋白激酶C激活。而P2Y12R样信号优先通过Gi/o，抑制腺苷酸环化酶，降低3′，5′-环磷酸腺苷(cAMP)水平[5]。P2Y受体广泛表达于细胞和组织中，如巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞、神经元、血小板、平滑肌细胞和横纹肌细胞，调节许多生物学功能，包括血小板聚集、平滑肌细胞增殖、免疫调节以及神经保护反应[3,4,6]。
基于实验观察，P2Y14R已被证明是治疗炎症、糖尿病、骨病和免疫反应的潜在靶点。因此选择性P2Y14R拮抗剂被认为是治疗哮喘、肾脏无菌炎症、糖尿病和神经变性的理想药物。目前一系列基于不同化学支架的拮抗剂已经被发现，包括以下几类：
(Ⅰ)二氢吡啶并嘧啶
图1 二氢吡啶并嘧啶衍生物化学结构
化合物1(图1)是一种弱P2Y14R拮抗剂[6]，它自身药效不明显，但被选为先导化合物进行进一步的优化。后续的优化包括取代苯脲结构、苯甲基和芳香族基团等。研究表明，邻位取代对构型不利，而末端苯基上的间位取代则有利，3′位由乙基取代后的化合物2(图1)似乎是最有效的拮抗剂，它与化合物1相比显著提高了效力(在小鼠受体上是60倍，在黑猩猩上是400倍以上)。研究发现小的吸电子基团，如加在含氮杂环上的氟，提供了最有效的拮抗作用，特别是3，4-亚甲基二氧基苯衍生物3(图1)，进一步研究表明，化合物3为非竞争性拮抗剂[6]，总体药代动力学特征较稳定。但一些基于二氢吡啶的衍生物由于与人类hERG通道结合产生严重的副作用而没有展开进一步的研究[6,7]。
(Ⅱ)2-萘甲酸
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