精氨酸酶抑制剂的合成和生物学验证文献综述

 2022-12-25 11:18:50

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

一、研究背景

近年来,恶性肿瘤的发病率逐年提高,严重威胁人类健康,是当前最引人关注的疾病领域。目前肿瘤治疗领域的常用治疗手段和新的治疗方法有:手术治疗、放射治疗、化学疗法、中医疗法、生物治疗、免疫治疗等。随着免疫技术的不断发展,一种新兴的肿瘤治疗手段——肿瘤免疫治疗在肿瘤领域脱颖而出,它是通过提高机体免疫能力(体液免疫和细胞免疫)产生对肿瘤免疫应答效果,以达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的。相较于化疗、放疗等传统的治疗方法,肿瘤免疫疗法具有副作用小、特异性强、杀瘤谱广、有效时间持久、复发率低等诸多优点。

精氨酸是碱性氨基酸,因此能够广泛参与机体组织代谢,与机体免疫功能、蛋白质代谢、创伤面愈合等有着非常重要的联系。精氨酸代谢具有平衡免疫反应的作用,对巨噬细胞和T细胞尤其重要。精氨酸通过两种机制参与全身炎症反应:(1)通过诱导途径产生NO,诱导型NO合酶(iNOS)的表达在巨噬细胞中占主导。(2)通过精氨酸酶途径。这个途径可以通过几个层次来调控炎症反应:①生成鸟氨酸,有利于细胞再生及伤口愈合和修复;②生成多胺,调控巨噬细胞的功能;③调节精氨酸的利用率,从而降低NO的生成和其他精氨酸介导的过程, 例如T细胞的增殖。精氨酸及其代谢产物如一氧化氮(NO)等在免疫防御及免疫调节、维持和保护肠道粘膜功能、促进创伤愈合以及对肿瘤的非特异性免疫等方面的重要作用。NO是一种近年来新发现的重要的免疫调节因子,对机体的免疫系统有着非常重要的调节作用其作用主要是通过以下几个方面来实现:抑制机体组织肥大细胞的反应速度,调节T淋巴细胞增殖以及抗体免疫应答反应;增强天然杀伤细胞的活性,激活细胞周边血液中的单核细胞活性;调节T淋巴细胞和巨噬细胞分泌细胞因子;介导巨噬细胞的细胞凋亡作用机制。而精氨酸是合成一氧化氮的唯一底物。研究表明,精氨酸可以明显增强巨噬细胞的吞噬和自然杀伤细胞对肿瘤靶细胞的溶解作用,增强巨噬细胞和自然杀伤细胞以及细胞毒T细胞的活性,从而影响肿瘤细胞的生长。病原体可以合成自己的精氨酸酶以避免免疫反应,基本机制是通过精氨酸酶介导的髓样细胞中的L-精氨酸耗竭来抑制免疫应答。

在合成的各种有机化合物中,只有少数是潜在的精氨酸酶抑制剂。(S)-2-氨基-6-硼己酸(ABH),是文献中最广泛使用和报道的精氨酸酶抑制剂。对ABH与精氨酸酶I(PDB:1D3V)的结合模式的分析显示,虽然整个分子紧密地嵌入活性位点中,但其alpha;-氢向酶的各种表面残基突出并朝向大量溶剂。

ABH

因此,有关文献中的研究推断在此位置添加适当的功能可能会产生新的相互作用并增加效力活动,并进行以下两种方案的实验。

方案一:以二苯甲酮保护的甘氨酸为原料,与正丁基硼酸片段受保护的溴化物进行烷基化反应,获得烷基化产物后在酸性条件下脱保护,最终以提供所需的最终产物1b-1e和外消旋体。或者,用烯丙基溴烷基化使我们能够制备化合物6。 臭氧分解6,然后还原胺化和脱保护,得到所需产物1m-1p。 在酸性脱保护后获得的最终化合物。

方案二:以二乙基(Boc-氨基)丙二酸酯为原料,与烯丙基溴反应后,将二酯部分水解为单酸,再加入氯化甲酸乙酯、硼氢化钠、赤藓醇四硝酸酯反应将羧基还原成羟基,再与乙酸酐、频哪醇反应获得中间产物13,经过化学水解、酸化后获得最终产物。

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