开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题背景
每年全球范围深静脉血栓的新患病患者近千万，涉及发展中国家和发达国家。静脉血栓，顾名思义是指血液在静脉中异常凝结，形成栓塞，造成静脉阻塞，使血液回流障碍。一般发病原因为静脉内膜损伤、高凝状态、静脉血流瘀滞，即常说的“Virchow三要素”。老年人为多发群体，且易转变为致命性的肺栓塞，一旦发生肺栓塞都是非常凶险的，一般临床很难有时间反应并快速抢救，严重者甚至1-2小时内死亡。而这也不仅仅是老年人的“专利”，血栓栓塞可以发生在任何年龄段。血栓其实是一种可以预防并治疗的病，而大多数人却总是忽略，有数据显示知道血栓栓塞可以预防的成年人还不足50%。因此国际血栓与止血学会（ISTH）将“血栓形成理论”的提出者Rudolf Virchow的生日10月13日作为“世界血栓日（WTD）”，不仅希望借此纪念他的成就，也希望通过世界血栓日来提高公众对血栓的认识，促进血栓性疾病的治疗规范化。目前静脉血栓手术费大概在3-5万，且须长期服药，对普通家庭也是一份不可谓不重的负担。而血栓栓塞的危害远不止于此，远期危害包括血栓后综合症、肺动脉高压、静脉瓣不可逆损伤、静脉反流等，严重影响病人的生活质量，并导致高额的医疗费用。
目前临床上治疗静脉血栓的一线治疗方案是抗凝。抗凝药从上世纪三十年代开始发展，到如今也已经历了几代抗凝药。
表1抗凝药物的发展
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1930s |
1950s |
1980s |
2002 |
2008 |
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药物类型 |
普通肝素 |
维生素K拮抗剂 |
低分子肝素 |
间接Xa因子抑制剂 |
直接Xa因子抑制剂 |
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给药途径 |
注射 |
口服 |
皮下注射 |
皮下注射 |
口服 |
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作用靶点 |
ATlll lla，Xa |
ll，Vll，lX，X |
ATlll lla，Xa |
ATlll Xa |
Xa |
从上表发展可以看出临床需要新型、可预知疗效、安全的口服抗凝剂。利伐沙班，全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，通过抑制各种状态的Xa因子，而Xa因子是内源性和外源性凝血途径中重要的作用靶点，从而阻断了凝血酶生成的爆发。
抗血栓领域中，除了抗凝药物外，抗血小板药也具有非常重要的地位，长期服用该类药物可显著降低心脑血管事例的发生率和死亡率。目前临床上使用的是阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板的标准组合。尽管如此，动脉粥样硬化血栓形成造成疾病也时有发生，这就促使抗血小板类药物进一步发展。目前针对血小板聚集信号通路的多个靶点的在研新药包括P2Y12受体拮抗剂MRS2179、MRS2500、口服GPllbllla受体拮抗剂MNS、RUC-1、血小板胶原受体拮抗剂，如GPVl拮抗剂kistomin、revacept，GPlb拮抗剂6B4-Fab单克隆抗体、一氧化氮供体LA846、LA419；前列腺素E 受体3 拮抗剂DG-041；血清素受体拮抗剂APD791；磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂TGX-221，凝血酶受体PAR4 抑制剂等。
在这一治疗领域，全球畅销的主要产品有利伐沙班、阿哌沙班、依诺肝素、氯吡格雷、替奈普酶，这些都是销量超十亿的重磅产品。利伐沙班，由拜耳公司开发，2008年在欧盟及加拿大等地上市，2009年6月在中国上市并在同年进入医保，2011年在美国由强生公司推出上市。作为全球第一个直接Xa因子抑制剂，凭借起效快、生物利用度高、口服无需注射、无需调整剂量、不受食物影响、无需常规凝血功能检测等优势广受欢迎，从2014年以来，一直引领全球抗血栓药物市场，2018年全球销售额达到61.65亿美元。
全球抗血栓领域市场非常广阔，而随着2020年利伐沙班的专利到期，很多国内大型药企皆推出了自己的仿制产品，而为了获得市场竞争力，我们非常有必要通过工艺优化来降低成本甚至提高药效。
- 要解决的问题
研究工艺参数对质量的影响
- 可行性分析
人员方面：本团队对此类研究经验丰富，熟练掌握流化床造粒、干燥、整粒、混合、压片、包衣等技术，具有分析问题和解决问题的专业能力。
设备方面：豪森研究院设配备流化床、压片机、包衣机等设备，能为本课题的开展提供保障。
- 研究方法和内容
采用单因素实验设计法，以溶出度为主要的评价指标，分别对HS-10216片制备工艺中的流化床造粒、干燥、整粒、混合、压片、包衣工序中涉及的关键参数进行考察。
- 工作计划
2019年2月28日—3月20日：完成文献查阅、开题报告等前期工作。
2019年3月21日—5月10日：完成工艺优化研究工作。
2019年5月11日—5月20日：完成毕业论文的撰写工作。
2019年5月21日—6月04日：完成毕业论文的评阅、答辩与修改工作。
2019年6月05日—6月20日：完成毕业论文的校对、归档等工作。
[参考文献]
- 薛军,阿依努尔,喻露.利伐沙班治疗老年深静脉血栓16例疗效观察[J].临床军医杂志,2012, 40(2):433-433.
- 王劲松,王深明,崔进.新型口服抗凝药物的研究现状[J].中华普通外科杂志,2014,29(4):322-324.
- 王培明,周立云,连宗德.破裂动脉瘤支架辅助栓塞中抗血小板药物和抗凝药物的使用分析[J].中国医学工程,2016(3):60-61.
- 全力力,黎明江,易欣.新型口服抗凝药利伐沙班在血栓性疾病中的应用进展[J].医学研究杂志, 2018(11).
- 任小婵,罗选娟,杨欢.新型口服抗凝药的临床应用研究进展[J].中华全科医学,2018.
- 张福先,王深明.静脉血栓栓塞症诊断与治疗[M].人民卫生出版社,2013.
- 史旭波,胡大一.凝血机制与抗凝治疗新观念[J].临床荟萃,2008,23(22):1597-1599.
开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题背景
每年全球范围深静脉血栓的新患病患者近千万，涉及发展中国家和发达国家。静脉血栓，顾名思义是指血液在静脉中异常凝结，形成栓塞，造成静脉阻塞，使血液回流障碍。一般发病原因为静脉内膜损伤、高凝状态、静脉血流瘀滞，即常说的“Virchow三要素”。老年人为多发群体，且易转变为致命性的肺栓塞，一旦发生肺栓塞都是非常凶险的，一般临床很难有时间反应并快速抢救，严重者甚至1-2小时内死亡。而这也不仅仅是老年人的“专利”，血栓栓塞可以发生在任何年龄段。血栓其实是一种可以预防并治疗的病，而大多数人却总是忽略，有数据显示知道血栓栓塞可以预防的成年人还不足50%。因此国际血栓与止血学会（ISTH）将“血栓形成理论”的提出者Rudolf Virchow的生日10月13日作为“世界血栓日（WTD）”，不仅希望借此纪念他的成就，也希望通过世界血栓日来提高公众对血栓的认识，促进血栓性疾病的治疗规范化。目前静脉血栓手术费大概在3-5万，且须长期服药，对普通家庭也是一份不可谓不重的负担。而血栓栓塞的危害远不止于此，远期危害包括血栓后综合症、肺动脉高压、静脉瓣不可逆损伤、静脉反流等，严重影响病人的生活质量，并导致高额的医疗费用。
目前临床上治疗静脉血栓的一线治疗方案是抗凝。抗凝药从上世纪三十年代开始发展，到如今也已经历了几代抗凝药。
表1抗凝药物的发展
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