开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
表观遗传调控（Epigenetic）是指转录前基因在染色质水平上的结构调整，它可以在不改变DNA编码序列的前提下使基因沉默，从而使基因调控不起作用1。通过后天的表观遗传变化使先天的遗传缺陷基因不表达，从而控制肿瘤的发生、发展成为近年来抗肿瘤药物的研究方向2。近年来，越来越多的证据表明，表观遗传的变化（Epigenetic Changes）对肿瘤的发生、发展也起着至关重要的作用3。
在表观遗传调控中，关键是染色质重塑（Remodeling of chromatin），主要涉及组蛋白末端氨基酸的修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖基化、泛素化、羰基化和糖基化5-7。在染色质修饰过程中，组蛋白的甲基化水平组蛋白甲基转移酶(histone lysine methyltransferases, HMTs）和组蛋白去甲基化酶(histone lysine demethylases, HDMs）的动态平衡来调节。组蛋白甲基化受到越来越多的重视 ，它在很多生物过程中都起着重要作用，例如基因表达、转录调节、染色质生成和X染色体的失活8。越来越多的证据表明组蛋白甲基化酶在人类很多疾病的发生发展起着至关重要的作用，包括肿瘤。G9a (亦可称作KMT1C或者 EHMT2) 是众多组蛋白甲基转移酶中的一种，它最初被确定为组蛋白H3 赖氨酸9 (H3K9) 甲基转移酶9。G9a 在多种人肿瘤细胞中过表达，包括白血病、前列腺癌、肝癌、肺癌。随后的研究表明G9a 不仅能使组蛋白甲基化还能使非组蛋白甲基化，例如肿瘤抑制因子p53。2010年，Huang J 等研究发现G9a能够将p53的373位赖氨酸(K373)二甲基化致使p53失活，这与超过50%的癌症有关10。因此，开发G9a的抑制剂是很有前途的癌症治疗策略。
针对G9a开发的抑制剂均处于前期研究阶段，未见有进入临床的报道。目前报道的G9a抑制剂主要有三种结构类型：（1）天然产物 Chaetocin，（2）苯并咪唑类 BIX-01338 和 BRD4770，（3）喹唑啉类UNC0638。2010年，Yoshida 和Sodeoka 完成 Chaetocin 的全合成，并且评价了Chaetocin对G9a的抑制活性，IC50为2.4mu;M。但Axel Imhof等人报道Chaetocin对另一组蛋白甲基转移酶SU(VAR)3-9也较强的抑制作用，IC50达到0.6mu;M。因此，Chaetocin是一种广谱的组蛋白甲基转移酶抑制剂11。2007年，Jenuwein 等报道了苯并咪唑类化合物BIX-01338，BIX-01338是通过竞争抑制S-腺苷甲硫氨酸（SAM）来抑制G9a的活性。而SAM的作用是为所有甲基转移酶提供甲基，因此，BIX-01338是非选择性的SAM竞争性抑制剂12。2012年，Schreiber等人报道了另一个苯并咪唑类G9a抑制剂BRD04770，作用机理与BIX-01338相似13。而JIN等人报道的喹唑啉类化合物UNC0638则是通过竞争底物来抑制G9a的，是一类G9a选择性抑制剂14。但是UNC0638特有喹唑啉的结构导致其物化性质较差，不具有成药性。本课题期望获得具有全新结构的G9a苗头化合物，再此基础上经过进一步优化，提高活性和选择性，而且要具有很好的成药性。
首要工作是获得结构新颖的化合物，我们借助课题组计算机辅助药物设计平台，构建3D-QSAR模型，基于此模型设计新型G9a抑制剂小分子。首先根据一系列2,4-diamino-7-aminoalkoxy quinazolineas化合物（共47个）构建CoMFA和CoMSIA 模型15。所得模型具有很好的预测性，CoMFA 模型的交叉验证系数q2 =0.700,相关系数 r2 = 0.952，CoMSIA模型的交叉验证系数q2 = 0.724, 相关系数r2 =0.960。通过分析化合物33与CoMSIA Contour maps的叠合图（Figure 1），我们设计了6个化合物，并使用QSAR模型对其活性进行了预测（Table 1）。通过上述研究，为本类分子的设计提供了思路，指导了合成工作的开展。
Figure 1. Contour maps of the CoMSIA model superimposed into the active binding site of G9a，Compound 33 in the binding site of G9a
Table 1. Six newly designed compounds.
参考文献：
1. Arrowsmith, C. H.; Bountra, C.; Fish, P. V.; Lee, K.; Schapira, M. Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery. Nat. Rev. Drug. Discov., 2012, 11, 384-400.
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