蛋白激酶（protein kinase，PK）是人体细胞内最大的蛋白家族之一，可以催化磷酸化丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基，调节细胞信号转导通路，在细胞生长、代谢、分化和凋亡中起着重要的作用。人类基因组内共含有518个蛋白激酶基因，约占真核生物基因的1.7%。超过400种人类疾病与蛋白激酶有直接或间接的关系。通常情况下，蛋白激酶活性异常通常会引发癌症、糖尿病、炎症等许多重大疾病。因此蛋白激酶己成为继G蛋白偶联受体之后的第二大药物治疗靶标。
受体酪氨酸激酶属于细胞信号传导中的一类跨膜蛋白，在与胰岛素、生长因子或者细胞因子等配体结合后将会自身磷酸化活性位点中的酪氨酸残基，召集并磷酸化下游信号蛋白分子，传递胞外信号至细胞质。受体酪氨酸激酶可以激活多条重要细胞信号传导通路，从而调节细胞的增殖、分化、迁移、代谢等过程[1]。受体酪氨酸激酶是具有酪氨酸激酶活性的受体，根据各自结合配体的不同，可以分为很多种类，包括胰岛素受体和许多生长因子受体如表皮生长因子受体（EGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍化生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、神经细胞生长因子受体（NGFR）等等，每种受体家族往往又有多个成员[2]。其中，表皮生长因子受体（EGFR）作为一种蛋白酪氨酸激酶受体（RTK）位于第7号染色体 p13~q22区，全长200 kb，由28个外显子组成，编码 1186个氨基酸，其糖蛋白分子量约170 kDa，广泛分布于除成熟骨骼肌细胞、体壁内胚层和造血组织以外的所有组织细胞。EGFR 家族有 4 个结构相似 的 受 体 分 子：ErbB1（EGFR）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）、 ErbB4（HER4）。它们都含有1个胞外配体结合结构域、1个7次跨膜结构域和1个具有酪氨酸激酶活性的胞浆铰链区，其胞内区域与ErbB癌基因产物高度同源。EGFR 的活化可以通过配体诱导的受体二聚化作用实现。ErbB受体家族中，除了HER2 外，其他成员都有其相应配体，各种各样的配体是由对应的跨膜蛋白前体经过蛋白水解而来的，都有1个EGF 样结构域。与 EGFR 特异性结合的配体包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子 A（TGFA）、双向调节蛋白（AR）、B-细胞素（BTC）、肝素结合EGF 样生长因子（HB- EGF）、表皮调节素（EPR）等[3]。
目前，针对EGFR抑制剂的研究已成为抗肿瘤药物的研究热点。小分子EGFR抑制剂能够与ATP竞争EGFR酪氨酸激酶结构域中的ATP结合位点，抑制其磷酸化，调控肿瘤细胞的增殖分化。很多小分子抑制剂如埃罗替尼（特罗凯，OSI Pharmaceuticals）、吉非替尼(易瑞沙，AstraZeneca)、拉帕替尼（Tykerb，Glaxo-SmithKline）等都已经被批准上市，其中含有喹唑啉基本结构的化合物已在小分子蛋白激酶抑制剂中占有很重要的部分[4]。
埃罗替尼（Erlotinib，Tarceva, OSI-774），也属于4-苯胺基喹唑啉类化合物，是OSI公司、Roche公司和Genentech公司联合研发的可口服的特异性EGFR酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂，于2004年经美国FDA批准上市，用于化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。埃罗替尼抑制对野生型的EGFR 抑制IC50值为2 nmolL-1；对EGFR过表达的肿瘤细胞的EGFR自身磷酸化也有明显的抑制作用，其IC50值为20 nmolL-1左右，是10年来美国FDA批准的第1个治疗胰腺癌的药物[5]。
本研究在全面综述小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展以及分析喹唑啉类EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）蛋白酪氨酸抑制剂的构效关系的基础上，以上市的喹唑啉类EGFR抑制剂Erlotinib为先导物，以【4,5-g】并喹唑啉-2-酮为母核，在三环新母核的1-位引入中等亲水性的3-乙氧酰基丙基，8-位用其他胺类替代Erlotinib结构中的3-乙炔苯胺基得到一系列含有【4,5-g】并喹唑啉-2-酮母核的化合物。
参考文献
[1] Simon Giroux, Overcoming acquired resistance to kinase inhibition: The cases of EGFR, ALK
and BRAF. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 23(2013): 394-410.
[2] Zanze I.A., Hajduk P.J., Kinase-targeted libraries: The design and synthesis of novel, potent, and selective kinase inhibitors . Drug Discovery Today, 14 (2009): 292-297.
[3] Prenzel N., Fischer O.M., Streit S., et al. The epidermal growth factor receptor family as a central element for cellular signal transduction and diversification [J]. Endocr. Relat. Cancer., 8 (2011):11-31.
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