一、研究意义与选题依据
1.研究意义
恶性肿瘤又称癌症，已经发展为人类生命健康的最常见的杀手之一，其发病率和死亡率正在逐年上升，因此对于抗肿瘤新药的开发研究已成为社会的热点。但是如何研发一种高效、低副作用的抗肿瘤新药一直以来都是人们面对的难题。研究发现血管在肿瘤的发生发展中起到不可忽视的作用[1]，血管在其生长中输送必须的氧气、养料和排泄废物；同时也是肿瘤转移的重要途径之一，所以肿瘤新生血管是一个很有价值的治疗靶点。而血管生成是一个涉及多种细胞的多种分子的复杂过程，其大致分为以下步骤：已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管，主要包括：激活期血管基底膜降解；血管内皮细胞的激活、增殖、迁移；重建形成新的血管和血管网。因此，诱导内皮细胞的迁移是的抗肿瘤血管生成机制之一。
考布他汀A-4(CA-4)是一种从南非树木Combretum caffrum中分离出来的活性成分，它同时抑制微管蛋白的聚合，也可以阻断肿瘤血管的形成[2]；通过肿瘤组织和正常组织内皮细胞之间的生理差异，选择性地抑制肿瘤微管蛋白活性，改变其内皮细胞的骨架结构抑制其迁移，增强其血管渗透性、扰乱血流，从而引起肿瘤血管内皮细胞凋亡，导致次级肿瘤细胞死亡。然而由于CA-4的口服吸收差，水溶性差，难以保持顺式构型等因素，限制了其临床应用。因此CA-4衍生物的研究成为近几年的热点[3]。化合物CPU-XT-008是由1-氨基葡萄糖与CA-4通过偶联而得到的一种CA-4衍生物，通过引入氨基糖结构，在改善其代谢性质的同时，获得既能以成熟肿瘤血管为靶点瓦解肿瘤血管，又能以肿瘤新生血管为靶点抑制肿瘤血管生成的新型化合物。其在新生血管生成的多个环节包括内皮细胞增殖，迁移和管腔形成都具有很强的抑制作用[4]。
2.选题依据
(1)肿瘤的血管生成
血管生成是一种高度调节的过程，血管生成过程包括生理性血管生成和病理性血管生成[5]。在成熟的哺乳动物有机体中，生理性的血管发生只在卵巢、子宫和胎盘中，在其他组织中血管内皮细胞的更新率相当低；病理性血管生成是伤口愈合和疾病状态的一个特征，尤其在癌症组织中，内皮细胞增殖数量明显增加，血管的形态学以多种方式发生改变。对于多数肿瘤而言，由于它们增殖失控，现有血管系统难以满足正常的营养和氧分供应，代谢产物不断堆积，肿瘤细胞因此通过上调一些促血管内皮细胞迁移的因子：血管内皮生长因子(VEGF)、Src激酶等激活来促进内皮细胞迁移至肿瘤组织中形成血管[6]。同时，已扩散的肿瘤细胞的存活与群集都离不开肿瘤血管的生成。
(2)CA-4的结构改造
人们研究CA-4的结构发现，CA-4的结构与秋水仙碱比较相似[7]，具有1个顺式乙烯桥连接的两个苯环的基本结构，并且在环上有一些甲氧基取代。CA-4的水溶性差，难以静脉给药。同时构效关系研究表明，保持顺式构型对CA-4的生物学活性有着重要意义[8]。近年来的CA-4的结构改造也主要集中在A环，B环，保持顺式构型，以及增加水溶性方面。CPU-XT-008是将CA-4结构上的羟基用水溶性更强的氨基葡萄糖基团取代，药理结构显示，其不仅保持了CA-4较强的生物活性，水溶性也大大提高。
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